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發(fā)布作者:熙寧生物發(fā)布時(shí)間:2021-10-29

近日,從熙寧生物分析實(shí)驗(yàn)室傳來好消息,經(jīng)過3個(gè)多月的努力。恒瑞醫(yī)藥biomarker團(tuán)隊(duì)和熙寧生物項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)(以下簡(jiǎn)稱恒瑞和熙寧團(tuán)隊(duì)),成功開發(fā)出基于流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)ERK磷酸化蛋白的方法,該方法將作為重要的PD指標(biāo)支持恒瑞醫(yī)藥SHP2抑制劑的臨床開發(fā)。

一、       SHP2的結(jié)構(gòu)和功能

SHP2(PTPN11基因編碼)是一個(gè)由593個(gè)氨基酸組成的經(jīng)典非受體蛋白酪氨酸磷酸酶,它包含兩個(gè)Src同源2結(jié)構(gòu)域(N-SH2和C-SH2)和一個(gè)PTP(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)催化域,是PTP家族中唯一一個(gè)原癌基因。

See the source image

二、       SHP2與腫瘤

SHP2在大多數(shù)組織中廣泛表達(dá),并在各種細(xì)胞信號(hào)事件中起調(diào)節(jié)作用,對(duì)于促有絲分裂、代謝控制、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞功能非常重要。SHP2是人類中經(jīng)過充分驗(yàn)證的PTP癌蛋白,并且正在成為治療癌癥的重要靶標(biāo)。PTPN11的功能獲得性突變見于約50%的發(fā)育異常Noonan綜合征(NS)病例中和超過30%的最常見的小兒白血?。环N系PTPN11突變?cè)?0%的LEOPARD綜合征(LS)患者中被發(fā)現(xiàn);突變還發(fā)生在散發(fā)性實(shí)體瘤中,包括肺癌,結(jié)腸癌,神經(jīng)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤(下圖A)。根據(jù)《癌癥體細(xì)胞突變目錄》(COSMIC)中精選的數(shù)據(jù),腫瘤樣本中有75.5%攜帶PTPN11錯(cuò)義突變,并在N-SH2和PTP域中更頻繁地發(fā)生(下圖B)。

在實(shí)體瘤中很少發(fā)現(xiàn)SHP2突變,而SHP2的過度激活起著至關(guān)重要的致病作用,因此通過阻斷或抑制SHP2的通路激活可以明顯改善腫瘤治療,其中包括(1)SHP2敲除可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的維持和發(fā)展;(2)抑制SHP2可以抑制RTK驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞(如EGFRL858R驅(qū)動(dòng)的肺腺癌,BRAF突變的結(jié)腸癌和KRAS突變的乳腺癌)的生長(zhǎng)并增強(qiáng)RTK抑制劑的治療效果;(3)阻斷SHP2,誘導(dǎo)腫瘤衰老,從而觸發(fā)免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞。

img2

img3

 

三、       SHP2信號(hào)傳導(dǎo)通路

    SHP2位于細(xì)胞質(zhì)中,可被RTK募集以誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),并參與多個(gè)細(xì)胞內(nèi)致癌信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng),例如Jak / STAT,PI3K / AKT,RAS / Raf / MAPK,PD-1 / PD-L1 ,以及mTOR途徑。其中將胞外信號(hào)傳導(dǎo)到核內(nèi)的關(guān)鍵GTP酶RAS,被SHP2調(diào)節(jié)(銜接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化)成為活化狀態(tài)的GTP結(jié)合模式發(fā)揮致癌作用;另一方面,在獲得性耐藥中SHP2對(duì)RAS信號(hào)激活促進(jìn)了信號(hào)通路的代償性激活(如MEK的負(fù)反饋調(diào)節(jié)激活RTK,活化SHP2從而激活下游通路),在這種情況下,對(duì)SHP2的抑制作用可以消除RAS / Raf / ERK途徑的重新激活,并代表一種潛在的治療策略,作為一種新的解決RTK耐藥問題的策略(下圖C)。

另一方面,在免疫微環(huán)境中, PD-1通過ITIM / ITSM結(jié)構(gòu)域募集SHP2可以阻止T細(xì)胞通過TCR和共刺激CD28激活T細(xì)胞活化信號(hào),從而抑制下游通路以降低腫瘤負(fù)荷,包括PI3K / AKT,RAS / Raf和PLCγ。總的來說,SHP2的抑制作用通過降低細(xì)胞因子表達(dá)和T細(xì)胞活化、增殖、存活而抑制T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)(下圖D)。因此可以通過抑制SHP2從而恢復(fù)Th1免疫功能(主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答)和活化T細(xì)胞,進(jìn)而激活腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答,鑒于抗PD-1 / PD-L1治療藥物的成功, SHP2抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用于癌癥免疫治療具有潛在可能性。

 

img4

四、       SHP2抑制——“一石多鳥”的腫瘤治療策略

SHP2被認(rèn)為是一個(gè)理想的癌癥干預(yù)靶標(biāo),這是因?yàn)镾HP2是多條激活RAS信號(hào)通路的共有節(jié)點(diǎn),激活RAS對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活都非常重要,因此抑制SHP可在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí),解除免疫細(xì)胞的免疫抑制,增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性,是一種“一石多鳥”的腫瘤治療策略。

五、       SHP2靶點(diǎn)抑制劑在研藥物

全球 SHP2 抑制劑尚無產(chǎn)品上市,進(jìn)入臨床階段開發(fā)的品種較少。目前,進(jìn)入臨床的 SHP2 抑制劑主要包括諾華的 TNO155 (II 期),Revolution Medicines / 賽諾菲共同研發(fā) RMC-4630(II 期)、Relay Therapeutics 公司開發(fā)的 RLY-1971(I 期),Navire Pharma Inc. 公司開發(fā)的 BBP-398(I 期),Erasca公司開發(fā)的ERAS-601(I 期),以及國(guó)內(nèi)藥企北京加科思開發(fā)的 JAB-3068(IIa 期)、JAB-3312(I 期)、諾誠(chéng)健華的 ICP-189、奕拓醫(yī)藥的ET0038、圣和藥業(yè)的SH3809等。相信隨著研究的深入,會(huì)有越來越多的醫(yī)藥企業(yè)加入到SHP2的研發(fā)行列中,SHP2靶點(diǎn)將有望成為小分子藥物的中PD-1。

六、       SHP2 抑制劑臨床PD指標(biāo)

通過查閱https://clinicaltrials.gov/網(wǎng)站上個(gè)SHP2抑制劑的公開信息,發(fā)現(xiàn)主要的PD指標(biāo)如下:

表1,SHP2抑制劑臨床開發(fā)中主要的PD指標(biāo)

Title

PD Marker

RLY-1971 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors

Changes in phospho-ERK levels [ Time Frame: At the beginning of Cycle 1 Day 1 post and pre ]
Blood will be collected at pre-dose at baseline on Cycle 1, Day 1 (C1D1) and at 3 time points (pre-dose, 2 hours post-dose, and 4 hours post-dose) on Cycle 1, Day 15 (C1D15) to assess the extent of target engagement

A First in Human, Dose Escalation Study of JAB-3068 (SHP2 Inhibitor) in Adult Patients With Advanced Solid Tumors

pERK [ Time Frame: Approximately 2 years ]
On treatment versus baseline comparison of pharmacodynamic marker pERK (Phosphorylated form of Extracellular signal-regulated kinase) on newly obtained tumor biopsy samples by IHC.

A Dose Escalation/Expansion Study of ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (FLAGSHP-1)

Pharmacodynamic assessment [ Time Frame: Assessed up to 24 months from time of first dose ]
Assessment of phosphorylated ERK (pERK) inhibition in isolated PBMCs or tumor tissue by immunoblot, IHC or immunofluorescence.

 

七、       恒瑞和熙寧團(tuán)隊(duì)開發(fā)的基于流式細(xì)胞術(shù)的pERK檢測(cè)方法

在方法開發(fā)進(jìn)行前,恒瑞與熙寧團(tuán)隊(duì)就進(jìn)行了多輪的討論。討論主要針對(duì)以下幾個(gè)方面展開:

1.       能否使用采集后的外周血直接進(jìn)行pERK的檢測(cè),比較給藥前后pERK水平的變化,進(jìn)行PD的評(píng)估?

2.       如果不能直接檢測(cè),可以使用的刺激劑有哪些?

3.       需要檢測(cè)哪些細(xì)胞亞群上pERK 水平的變化?

結(jié)合SHP2的信號(hào)通路,以及恒瑞和熙寧團(tuán)隊(duì)豐富的磷酸化蛋白檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)過初期的實(shí)驗(yàn)測(cè)試,團(tuán)隊(duì)證明在健康人外周血或者PBMC中,pERK的水平很低,所以無法通過比較給藥前pERK水平與給藥后pERK水平,確認(rèn)SHP2蛋白的抑制效果。

通過查閱大量文獻(xiàn)和數(shù)次討論,恒瑞biomarker和熙寧團(tuán)隊(duì)選擇并測(cè)試了20余種不同的重組蛋白、抗體、小分子刺激劑等,最終找到了合適的刺激劑。

從表1可以看出,加入不同濃度的刺激劑,在沒有SHP2抑制劑的情況下,pERK信號(hào)值變化明顯,而加入高濃度的SHP2抑制劑,pERK信號(hào)值基本無變化。從表2可以看出,加入高濃度的抑制劑,pERK信號(hào)值很低,而隨著SHP2抑制劑濃度的降低,pERK信號(hào)值逐漸升高。通過以上兩組數(shù)據(jù),我們可以判斷,我們篩選到合適的刺激劑,可以刺激特定細(xì)胞亞群的pERK水平增加,而該pERK的增加,可以被SHP2抑制劑特異性的抑制。

表1,不同的刺激劑濃度下,pERK信號(hào)值的變化

27336301.png

表2,同一刺激劑濃度,不同濃度的SHP2抑制劑對(duì)于pERK信號(hào)的抑制

27336302.png

綜上,恒瑞和熙寧團(tuán)隊(duì)經(jīng)過不懈的努力,成功開發(fā)出基于流式細(xì)胞術(shù)的pERK檢測(cè)方法用于支持SHP2抑制劑項(xiàng)目的臨床PD檢測(cè),該方法可以檢測(cè)外周血中某特定細(xì)胞亞群中pERK水平的變化。具有靈敏度高,特異性好,操作簡(jiǎn)便,費(fèi)用較低等很多優(yōu)點(diǎn)。

恒瑞醫(yī)藥作為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)頭羊,已經(jīng)加入SHP2抑制劑的賽道中。據(jù)悉,恒瑞醫(yī)藥SHP2抑制劑產(chǎn)品已經(jīng)收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》,將于近期開展臨床試驗(yàn)。相信,因?yàn)楹闳鸷臀鯇幧镩_發(fā)出合適的PD評(píng)價(jià)指標(biāo),會(huì)使該藥物的臨床評(píng)價(jià)更加的高效,進(jìn)而加快臨床的進(jìn)度,實(shí)現(xiàn)該藥物早日上市,造福廣大病患。


參考信息:

下一個(gè)重磅炸彈:SHP2抑制劑研發(fā)進(jìn)展。

SHP2抑制劑:一遇風(fēng)云便化龍。

中國(guó)領(lǐng)跑,大廠布局,一文揭開腫瘤免疫新靶點(diǎn)SHP2的“廬山真面目”。

SHP2別構(gòu)抑制劑:小分子藥物“復(fù)興”?。

奕拓醫(yī)藥SHP2變構(gòu)抑制劑獲FDA批準(zhǔn)IND 國(guó)內(nèi)還有這些藥企在布局。


關(guān)于恒瑞醫(yī)藥

恒瑞醫(yī)藥是一家從事醫(yī)藥創(chuàng)新和高品質(zhì)藥品研發(fā)、生產(chǎn)及推廣的醫(yī)藥健康企業(yè),創(chuàng)建于1970年,2000年在上海證券交易所上市,是國(guó)內(nèi)股票市值最大的制藥上市企業(yè)。公司堅(jiān)持實(shí)施“科技創(chuàng)新”戰(zhàn)略,近年來每年投入銷售額15%左右的研發(fā)資金,在美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)多地建有研發(fā)中心或分支機(jī)構(gòu),全球員工24000人,其中在歐美的海外員工200多人。公司是國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)孵化器基地、國(guó)家抗腫瘤藥技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟牽頭單位、國(guó)內(nèi)最具創(chuàng)新能力的制藥企業(yè)之一,建有國(guó)家靶向藥物工程技術(shù)研究中心、國(guó)家博士后科研工作站。

公司本著“科技為本,為人類創(chuàng)造健康”的核心理念,致力于為全球患者提供優(yōu)質(zhì)可負(fù)擔(dān)的醫(yī)藥資源。公司抗腫瘤藥、手術(shù)麻醉類用藥、特色輸液、造影劑市場(chǎng)份額在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)名列前茅,也是唯一一家將注射劑規(guī)?;N往歐美日市場(chǎng)的中國(guó)制藥企業(yè)。


關(guān)于熙寧生物

熙寧生物是一家專業(yè)的符合國(guó)際GLP&GCP質(zhì)量管理規(guī)范的大分子生物分析實(shí)驗(yàn)室,為國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥公司提供臨床和臨床前大分子生物分析的一站式服務(wù),包括抗體制備,樣本采集包及實(shí)驗(yàn)室手冊(cè),符合法規(guī)要求的分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證,以及樣本分析。包含藥代動(dòng)力學(xué)(PK),藥效動(dòng)力學(xué)(PD),抗藥抗體(ADA),中和抗體(NAb),生物標(biāo)志物(Biomarker)受體占位(RO),以及基于流式細(xì)胞術(shù)(FACS)和熒光定量PCR (qPCR)平臺(tái)的針對(duì)新型細(xì)胞治療(CAR-T ,CAR-NK)和基因治療藥物的PK, PD分析服務(wù)。     公司領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)平均有近20年的專業(yè)經(jīng)驗(yàn),多位在國(guó)際知名藥企和CRO工作多年的海歸博士、大分子生物分析專家、中美多個(gè)行業(yè)協(xié)會(huì)的常任理事,曾參與《中國(guó)藥典2015版》“生物樣品分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”,及多個(gè)國(guó)際上行業(yè)白皮書的撰寫,支持過200+全球多中心臨床試驗(yàn),100+各類大分子產(chǎn)品。為多個(gè)國(guó)際重磅級(jí)藥物提供上市審批數(shù)據(jù)支持。 公司在寧波(寧波熙寧檢測(cè)技術(shù)有限公司)、上海(上海精翰生物科技有限公司)、美國(guó)新澤西(Accurant Bio)都建有實(shí)驗(yàn)室。和國(guó)內(nèi)外超五十家一線藥企和生物科技公司建立了項(xiàng)目合作,涵蓋腫瘤免疫,自身免疫,降糖等多個(gè)熱門治療領(lǐng)域,包含多肽,重組蛋白,融合蛋白,單克隆抗體,雙特異性抗體,納米抗體,ADC和Car-T等各類生物大分子。

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