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嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）簡稱CAR-T細(xì)胞療法，屬于過繼免疫細(xì)胞療法，通過基因工程體外修飾改造T細(xì)胞，使T細(xì)胞能特異性識別腫瘤抗原并殺死腫瘤細(xì)胞。
本文將以FDA臨床藥理審批報告為參考，從細(xì)胞動力學(xué)特征、藥效學(xué)特征、暴露-效應(yīng)關(guān)系幾方面展開論述已批準(zhǔn)上市CAR-T藥物的臨床藥理學(xué)特征，并針對這類藥物的臨床藥理學(xué)研究策略進(jìn)行總結(jié)。
PART 01
CAR-T藥物的細(xì)胞動力學(xué)特征
與常規(guī)抗腫瘤藥物不同，CAR-T細(xì)胞是活體藥物，具有增殖能力和獨特的細(xì)胞動力學(xué)特征。CAR-T細(xì)胞輸注體內(nèi)后，在體內(nèi)主要經(jīng)歷四個階段：分布（Distribution）、擴(kuò)張（Expansion）、收縮（Contraction）和持續(xù)階段（Persistence）。
圖1 典型B細(xì)胞淋巴瘤患者的CAR-T細(xì)胞動力學(xué)特征
經(jīng)輸注后，CAR-T細(xì)胞分布到各個組織，導(dǎo)致循環(huán)CAR-T細(xì)胞短暫下降。CAR-T細(xì)胞在輸注后約2-3周內(nèi)擴(kuò)增至多個數(shù)量級，達(dá)到峰值（Cmax）。最后，CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（AICD），導(dǎo)致細(xì)胞群收縮。一小部分CAR-T細(xì)胞采用記憶表型并持續(xù)數(shù)月至數(shù)年以介導(dǎo)持續(xù)的抗腫瘤活性。除此之外，已上市的多個CAR-T藥物的臨床藥理學(xué)審評報告在總結(jié)各個產(chǎn)品的細(xì)胞動力學(xué)特征時均提及這類產(chǎn)品具有高度可變性的特征。 CAR-T藥物多為單次給藥，多次給藥的研究較少，其中ABECMA和BREYANZI的審評報告指出第二次給藥后的細(xì)胞增殖明顯低于第一次給藥后。
CAR-T類藥物需要關(guān)注的PK參數(shù)為：Cmax 、 Tmax 、AUC0-28d 、 T1/2 、 Clast 、Tlast 、擴(kuò)張速率（Cmax/Tmax）。
PART 02
細(xì)胞動力學(xué)影響因素
FDA批準(zhǔn)的已上市的CAR-T藥物中對于PK暴露水平影響因素多在如下幾個方面進(jìn)行考察：年齡、性別、人種、基線腫瘤負(fù)荷、皮質(zhì)類固醇及托珠單抗的使用。其中關(guān)于類固醇及托珠單抗的使用是臨床藥理關(guān)注的重點。
細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及神經(jīng)系統(tǒng)事件（NE）是CAR-T藥物最常見的不良反應(yīng)，皮質(zhì)類固醇和托珠單抗在臨床中用于CRS和神經(jīng)系統(tǒng)事件的管理。ABECMA 、BREYANZI、TECARTUS、YESCARTA、KYMRIAH等臨床研究結(jié)果均提示接受托珠單抗或皮質(zhì)類固醇治療的受試者較單獨接受CAR-T藥物的受試者有更高的CAR-T藥物暴露量（Cmax和AUC0-28d）。
表1 托珠單抗和皮質(zhì)類固醇對ABECMA PK參數(shù)的影響
A．Tocilizumab
B. Corticosteroids
數(shù)據(jù)來源：Clinical Pharmacology BLA Review – ABECMA
表2 托珠單抗和皮質(zhì)類固醇對YESCARTA PK參數(shù)的影響
數(shù)據(jù)來源：Clinical Pharmacology BLA Review - YESCARTA
PART 03
藥效學(xué)
研究表明CAR-T藥物常見的不良反應(yīng)是CAR-T 細(xì)胞被過度激活和增殖，從而招募T細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，釋放大量的細(xì)胞因子和趨化因子使腫瘤細(xì)胞大量凋亡，同時過量的細(xì)胞因子被釋放入血而引發(fā)的嚴(yán)重全身性炎癥反應(yīng)。因此細(xì)胞因子和趨化因子是重點考察的藥效學(xué)指標(biāo)。
本文對FDA批準(zhǔn)上市藥物的藥效學(xué)指標(biāo)與安全性指標(biāo)相關(guān)性考察結(jié)果進(jìn)行了匯總，見下表。
表3 FDA已批準(zhǔn)上市CAR-T藥物的藥效學(xué)生物標(biāo)志物與CRS和神經(jīng)毒性的相關(guān)性匯總
PART 04
暴露-效應(yīng)(安全性和有效性)關(guān)系
暴露-效應(yīng)關(guān)系作為臨床藥理的核心內(nèi)容，貫穿臨床研發(fā)始終，其對于后續(xù)的研發(fā)決策、臨床試驗設(shè)計、藥品說明書等具有重要意義。已上市的CAR-T藥物對暴露-效應(yīng)關(guān)系均進(jìn)行了相應(yīng)考察，暴露水平常見的參數(shù)為Cmax、AUC0-28d、擴(kuò)張速率，有效性指標(biāo)常見的為客觀緩解率、完全緩解率，安全性指標(biāo)常見的為臨床關(guān)注的不良反應(yīng)（CRS和神經(jīng)毒性）。
表4 FDA已批準(zhǔn)上市CAR-T藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系匯總
PART 05
小結(jié)
參考FDA臨床藥理審評報告，針對嵌合抗原受體T 細(xì)胞的臨床藥理學(xué)考察重點如下：
?
一般細(xì)胞動力學(xué)/藥代動力學(xué)；
?
產(chǎn)品是否有劑量—暴露—效應(yīng)(安全性和有效性)關(guān)系；
?
影響細(xì)胞動力學(xué)的因素是什么；
?
哪些細(xì)胞因子與CRS和神經(jīng)毒性相關(guān)；
?
托珠單抗和皮質(zhì)類固醇對暴露水平及療效的影響。
PART 06
熙寧生物|精翰生物臨床藥理服務(wù)
熙寧生物|精翰生物打造的臨床藥理服務(wù)平臺，可協(xié)同生物分析、生物標(biāo)志物檢測以及臨床前藥理藥效服務(wù)，為藥物研發(fā)提供一站式檢測分析和統(tǒng)計分析服務(wù)。其中臨床藥理平臺可針對不同類型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統(tǒng)計分析服務(wù)；憑借豐富的統(tǒng)計編程經(jīng)驗，還可提供符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計編程服務(wù)，確保整個統(tǒng)計分析流程都能夠支持藥審機(jī)構(gòu)的審查要求。
熙寧生物|精翰生物在CAR-T藥物領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗，成功支持了國內(nèi)第一款 I 類新藥的CAR-T產(chǎn)品-藥明巨諾倍諾達(dá)?（瑞基奧侖賽注射液）的上市，可為CAR-T藥物臨床前和臨床研究的開展提供一站式的檢測分析服務(wù)，服務(wù)內(nèi)容涵蓋包括PK、PD、免疫原性、細(xì)胞因子、安全性相關(guān)指標(biāo)、患者入排等多個檢測項。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Clinical Pharmacology BLA Review – ABECMA
[2] Clinical-Pharmacology-Review-BREYANZI
[3] Clinical Review and Evaluation, October 29, 2021 – CARVYKTI
[4] Clinical Pharmacology BLA Review – KYMRIAH
[5] Clinical Pharmacology BLA Review – TECARTUS
[6] Clinical Pharmacology BLA Review – YESCARTA
[7] 嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床藥理學(xué)研究有關(guān)問題的探討[J].中國臨床藥理學(xué)雜志 ,2023,39(12): 1820-1824.
