中文
DLL3靶點簡介：DLL3 是Delta樣配體（Delta-like ligands，DLLs）家族成員之一，一種抑制 Notch 信號的配體蛋白，附著于細胞表面的單次跨膜蛋白，屬于 Notch 配體家族。人類 DLL3 基因位于 19q13 染色體上，DLL3蛋白由 619 個氨基酸組成，包括Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) 結(jié)構(gòu)域、六個表皮生長因子 (EGF) 樣重復(fù)序列和一個跨膜結(jié)構(gòu)域，其中較為保守的DSL結(jié)構(gòu)域是與Notch受體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)[1]。
圖1 DLL3及其家族蛋白結(jié)構(gòu)示意圖[1]
PART 01
DLL3蛋白表達
DLL3蛋白在多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine Neoplasms，NEN）中過表達。DLL3高表達常見于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而在低級別、分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine Tumor，NET）中DLL3表達較少[2]。
圖2 DLL3在不同組織中的表達[2]
小細胞肺癌（SCLC）
小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性、高級別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC），惡性程度高，生存結(jié)果較差。DLL3在 SCLC 中的表達已得到廣泛研究，DLL3在正常肺組織中不表達，在約80%以上的小細胞肺癌上高表達且定位于細胞質(zhì)和/或細胞膜。大多數(shù)廣泛期 SCLC 患者均觀察到 DLL3 表達。研究表明[2]， DLL3高表達的患者預(yù)后不良，中位總生存期明顯短于低表達的的患者。
肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）
肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）與DLL3高 表達相關(guān)。在 LCNEC 患者中，26/70 (37.1%) 為 DLL3 陽性。較高比例 (75%) 的 IV 期 LCNEC 顯示 DLL3 表達，其中大多數(shù)為細胞質(zhì)表達[2]。
前列腺癌（CRPC-NE）
DLL3 在大多數(shù)去勢抵抗性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（CRPC-NE）（47 例中的 36 例，76.6%）和一部分去勢抵抗性前列腺腺癌（56 例中的 7 例，12.5%）中都有表達，在局限性前列腺癌（194 例中的 1 例）和良性前列腺（103 例中的 0 例）中的表達極少或沒有表達[3]。
胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）
胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (GEP-NEN) 是一種罕見且異質(zhì)性的腫瘤亞群。76.9% 的低分化NEC（G3 NEC）中存在 DLL3表達，而5 個具有高級別特征的分化良好的 GEP-NET（G3 NET）中沒有 DLL3 表達，這表明 DLL3 表達是 G3 NEC 的標志物（p = 0.007）[4]。
PART 02
DLL3相關(guān)藥物及IHC檢測
針對DLL3靶點的藥物類型有ADC、雙抗、細胞治療等，DLL3免疫組化檢測在藥物的臨床開發(fā)進展中起到了比較重要的作用。
Rova-T
Rova-T（Rovalpituzumab tesirine）是第一個進入臨床試驗的DLL3靶點ADC藥物[5]。經(jīng)過一系列的臨床試驗，該藥物還是失敗了。IHC伴隨診斷檢測也很早就應(yīng)用到了該藥物的臨床研究中，但是鑒于其臨床試驗設(shè)計及藥物自身設(shè)計所暴露的問題，尤其是安全性方面，最終沒能避開在Ⅲ期臨床階段折戟沉沙的命運[6]。這也為后續(xù)的ADC藥物設(shè)計及藥物臨床試驗安排提供了一個反面案例。
圖3 Rova-T作用機制[5]
圖4 Rova-T在廣泛期SCLC的臨床試驗[6]
塔拉妥單抗（Tarlatamab）
安進公司的塔拉妥單抗（Tarlatamab）是一種新型雙特異性T細胞銜接器（BiTE），靶向DLL3和CD3。2024年5月，F(xiàn)DA加速批準其用于治療在鉑類化療后疾病進展的廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)。本次批準主要是基于一項開放標簽、多中心、多隊列的II期研究DeLLphi-301，該研究旨在評估塔拉塔單抗對既往接受過兩種或兩種以上療法的晚期小細胞肺癌患者的抗腫瘤活性、安全性、副作用和藥代動力學(xué)。
圖5 塔拉妥單抗作用機制[7]
在 157 名 (84%) 擁有可評估腫瘤組織樣本的患者中（10 mg組 83 名患者 [83%]，100 mg組 74 名患者 [84%]），151 名 (96%) 的樣本 DLL3 檢測呈陽性。在DLL3 表達陽性患者、DLL3 表達陰性患者和沒有可評估樣本的患者中均觀察到了客觀反應(yīng)[8]（如下表所示）?？梢奃LL3的高表達可能起到了很重要的作用。但是該研究未見披露DLL3表達高低與藥效的相關(guān)性數(shù)據(jù)，或許在未來的三期臨床中能看到相關(guān)結(jié)果。
表1 塔拉塔單抗在腫瘤人群的治療反應(yīng)[8]
ZL-1310
宜聯(lián)/再鼎的ZL-1310 是一款靶向DLL3的ADC藥物。2024年10月24日再鼎公布了Ⅰ期藥效結(jié)果，其中不表達 DLL3 的患者未觀察到腫瘤緩解，H score大于5的患者都表現(xiàn)出了腫瘤緩解。至少接受過一次治療后評估的患者的 ORR 為 74% (95%CI, 48.8, 90.9)。ZL-1310 的抗腫瘤活性在所有劑量水平上均得到證實。可見，該ADC藥物也展現(xiàn)了不俗的療效，期待未來有更大的進展。
以上3個臨床試驗充分說明，DLL3的免疫組化檢測在靶向DLL3的藥物臨床中一直都是探索的熱點方向。通過DLL3免疫組化檢測可以很好地獲得患者腫瘤組織DLL3的表達水平，進而對腫瘤患者進行分組，獲得不同表達水平患者的藥效結(jié)果，從而增大臨床試驗成功的概率。
PART 03
熙寧生物|精翰生物DLL3免疫組化檢測服務(wù)
熙寧|精翰生物緊跟最新藥物研發(fā)需求，致力于為申辦方提供全面的DLL3表達檢測方案，組織病理實驗室已經(jīng)建立了多種DLL3免疫組化檢測方法，可快速響應(yīng)申辦方DLL3靶點藥物臨床試驗檢測需求。
圖6 DLL3染色強度示意圖
圖7 DLL3在不同癌種上的表達情況
熙寧生物|精翰生物病理實驗室配備了一系列先進的儀器設(shè)備，包括Dako Autostainer Link48、Roche Benchmark Ultra、Leica Bond III 、Leica Bond Rx、Akoya PhenoImager? HT全光譜玻片掃描儀、Halo多功能分析軟件等，擁有一支強大的病理醫(yī)生團隊，可支持多種染色技術(shù)，如HE染色、免疫組化（單染、雙染）、mIHC、RNAScope、FISH和特殊染色等，嚴格遵從CAP和GCP質(zhì)量體系要求，可滿足申辦方臨床試驗階段的入組篩查、生物標志物探索性研究、伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)等多種需求。熙寧生物|精翰生物病理實驗室目前已建立了超過200種免疫組化方法，開展超過100多個臨床項目。未來，熙寧組織病理實驗室將繼續(xù)堅持高質(zhì)量、高標準的服務(wù)理念，致力于為申辦方提供技術(shù)過硬、質(zhì)量可靠的產(chǎn)品服務(wù)。
歡迎后臺留言咨詢。
參考文獻：
[1] Steinbuck MP, Winandy S. A Review of Notch Processing With New Insights Into Ligand-Independent Notch Signaling in T-Cells. Front Immunol. 2018;9:1230. Published 2018 Jun 1.
[2] Yao J, Bergsland E, Aggarwal R, et al. DLL3 as an Emerging Target for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms. Oncologist. 2022;27(11):940-951.
[3] Puca L, Gavyert K, Sailer V, et al. Delta-like protein 3 expression and therapeutic targeting in neuroendocrine prostate cancer. Sci Transl Med. 2019;11(484):eaav0891.
[4] Liverani C, Bongiovanni A, Mercatali L, et al. Diagnostic and Predictive Role of DLL3 Expression in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol. 2021;32(2):309-317.
[5] Rudin CM, Reck M, Johnson ML, et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023;16(1):66. Published 2023 Jun 24.
[6] Uprety D, Remon J, Adjei AA. All That Glitters Is Not Gold: The Story of Rovalpituzumab Tesirine in SCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(9):1429-1433.
[7] Apaydin AA, Sage J. Taking it up a notch: a promising immunotherapy against small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2023;12(5):948-952.
[8] Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075.
