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熙寧小課-第88期 | Trop-2伴隨診斷,你準(zhǔn)備好了嗎?
發(fā)布作者:熙寧生物發(fā)布時(shí)間:2022-11-18

2020年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)全球首款靶向TROP2 ADC藥物IMMU-132(Sacituzumab Govitecan,戈沙妥組單抗)以來,國(guó)內(nèi)已申報(bào)了多款Trop2 ADC新藥,其中6月7號(hào)云頂新耀引進(jìn)的Trodelvy已在中國(guó)獲批上市,國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)的Trop2 ADC(科倫藥業(yè),SKB264)也已進(jìn)入3期臨床階段,Trop-2靶點(diǎn)的藥物管線也愈加受到重視。本文對(duì)Trop 2靶點(diǎn)的相關(guān)知識(shí)及其檢測(cè)方法進(jìn)行整理總結(jié),希望能給予大家一些幫助,也歡迎大家后臺(tái)積極留言,與我們討論。

Trop-2簡(jiǎn)介

早在1981年,人們通過單克隆抗體技術(shù),在人體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種抗原[1],這個(gè)抗原被稱之為人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2 (Trop-2)。Trop-2是由染色體1p32區(qū)域TACSTD2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白,屬于跨膜蛋白。

Trop-2蛋白結(jié)構(gòu)主要分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三個(gè)部分。胞外區(qū)又包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域:1個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域,1個(gè)甲狀腺球蛋白1型結(jié)構(gòu)域和1個(gè)缺乏半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域 [2](圖1)。

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圖1.Trop-2蛋白結(jié)構(gòu)組成

Trop-2作用機(jī)制

Trop-2是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的細(xì)胞膜蛋白,與細(xì)胞增殖、分化相關(guān)。它的作用機(jī)制包括:①增加Ki-67的表達(dá);②促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D、E的表達(dá);③調(diào)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+,促進(jìn)細(xì)胞增殖;④直接激活MAPK信號(hào)通路,激活下游的AP-1,促進(jìn)細(xì)胞分化與增殖[2](圖2)。

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圖2.Trop-2的作用機(jī)制 

Trop-2過表達(dá)不僅能夠通過JAK/STAT、Bax、Bcl-2、ERK、Akt等通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移,而且能夠使PARP1表達(dá)增加,導(dǎo)致DNA復(fù)制增加和損傷累積,此外,TROP-2的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(ICD)的激活還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和抗凋亡,最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[3](圖3)。

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圖3.Trop-2在腫瘤中的作用機(jī)制

Trop-2的表達(dá)

Trop-2是一種主要表達(dá)于上皮細(xì)胞的跨膜糖蛋白,在人體多種健康組織中有著不同水平的表達(dá),包括前列腺腺體、宮頸復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞、肺泡細(xì)胞、乳腺腺體、子宮內(nèi)膜(圖4A);另外在腎集合管、胸腺小體(Hassall's corpuscle)、皮膚、胰腺和肝臟中也有少量表達(dá)[4](圖4B)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,Trop-2在卵巢癌、結(jié)腸癌和甲狀腺癌中過度表達(dá),而在相應(yīng)正常組織中幾乎沒有表達(dá)(圖5)。此外,在乳腺癌、宮頸癌、食道癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、膀胱癌和子宮內(nèi)膜癌上也可見Trop-2表達(dá)[4](圖4)。

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圖4.人類Trop-2蛋白表達(dá)(一)

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圖5. 人類Trop-2蛋白表達(dá)(二)

如前文所述,雖然在多種人體正常組織中有Trop-2的表達(dá),但其表達(dá)量很低,而在多種腫瘤組織中Trop-2表達(dá)明顯升高[4]。在乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌、宮頸癌、尿路上皮癌、甲狀腺乳頭狀癌中的Trop-2表達(dá)最為常見,表達(dá)率在80~90%;同時(shí),在肺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中,Trop-2也存在較高的表達(dá)[5-7]。

   

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Trop-2惡性腫瘤染色示意圖(來自熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室)


檢測(cè)Trop-2表達(dá)水平的意義

一項(xiàng)Meta分析納入16項(xiàng)研究共2596例實(shí)體瘤患者,研究Trop-2過表達(dá)與疾病預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示:Trop-2過表達(dá)與更差的總生存期(OS)、無病生存期(DFS)顯著相關(guān)[8]。另外一項(xiàng)研究也總結(jié)了Trop-2過表達(dá)與部分腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[9],詳見表1。

表1.Trop-2的過表達(dá)與實(shí)體瘤患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)

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Trop-2在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)顯著高于正常細(xì)胞,且Trop-2的過表達(dá)與實(shí)體瘤患者的不良預(yù)后顯著相關(guān),因此抑制Trop-2后,腫瘤細(xì)胞增殖能力減弱[11],是腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。Trop-2 ADC藥物正是通過靶向識(shí)別Trop-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞來達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的,檢測(cè)Trop-2蛋白的表達(dá)水平,對(duì)臨床試驗(yàn)入組及伴隨診斷開發(fā)具有重要意義。

2020年4月22日,美國(guó)FDA已加速批準(zhǔn)Immunomedics公司的ADC藥物IMMU-132上市,用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者。這讓戈沙妥珠單抗(Sacituzumab govitecan)成為首款獲得FDA批準(zhǔn)治療mTNBC患者的靶向Trop-2的ADC(antibody-drug conjugate,抗體藥物偶聯(lián)物)藥物。這也是全球首款獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的靶向Trop-2的ADC藥物。2022年6月10日被相關(guān)公司引進(jìn)國(guó)內(nèi)。

在戈沙妥珠單抗的Ⅲ期臨床ASCENT研究(NCT02574455)中,雖然不同Trop-2表達(dá)的患者接受戈沙妥珠單抗(SG)治療相比化療PFS和OS全面獲益,但高表達(dá)組明顯獲益更加明顯(圖6)[10]。??梢?,Trop-2表達(dá)水平的檢測(cè)在Trop2靶向藥物的開發(fā)中至關(guān)重要,相關(guān)的免疫組化檢測(cè)及其伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)很可能會(huì)加速Trop-2藥物的上市進(jìn)程和適應(yīng)癥的擴(kuò)展。

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圖6.Trop-2表達(dá)與PFS、OS的關(guān)系


Trop-2檢測(cè)方法簡(jiǎn)介

質(zhì)控選擇

在人體正常組織和腫瘤組織中,使用IHC檢測(cè)Trop-2表達(dá),可以看到染色主要定位于細(xì)胞膜,部分伴有較弱的細(xì)胞質(zhì)染色[4]。扁桃體可同時(shí)作為陰陽性對(duì)照使用,作為陽性對(duì)照時(shí),扁桃體隱窩上皮表現(xiàn)出較強(qiáng)的膜染色;作為陰性對(duì)照時(shí),除扁桃體隱窩上皮外的其他區(qū)域應(yīng)為陰性。選取皮膚作為陽性對(duì)照時(shí),皮膚的表皮細(xì)胞應(yīng)表現(xiàn)出較強(qiáng)的膜染色。

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(來自熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室)

評(píng)分方法

在ASCENT研究中,Trop-2的高、中、低表達(dá)通過組織化學(xué)評(píng)分(H-score)方法來進(jìn)行判讀,將每張切片內(nèi)陽性的細(xì)胞數(shù)量及其染色強(qiáng)度轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的數(shù)值,從而達(dá)到對(duì)組織染色半定量的目的。據(jù)此我們建立起了Trop-2的判讀方式標(biāo)準(zhǔn)(如下表所示)。

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Trop-2染色等級(jí)示意圖(來自熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室)

總之,熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室目前已建立了成熟的Trop-2染色方法與判讀體系,適用乳腺癌、胃癌、肺癌等多個(gè)癌種,可快速用于相關(guān)腫瘤的臨床試驗(yàn)入組篩選與樣本檢測(cè)。同時(shí),熙寧生物也在積極布局Trop-2 IHC伴隨診斷試劑盒的開發(fā)工作,部分結(jié)果展示如圖所示,歡迎廣大藥企客戶垂詢,共同進(jìn)行Trop-2 伴隨診斷產(chǎn)品的定制開發(fā)。

熙寧生物致力于為國(guó)內(nèi)外生物制藥企業(yè)提供國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的大分子生物分析和伴隨診斷開發(fā)服務(wù),期待與眾多創(chuàng)新藥企鼎力合作,助力Trop-2藥物的研發(fā)與上市,給患者帶來新的治療機(jī)會(huì)。

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Trop-2染色(來自熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室)


關(guān)于熙寧生物免疫組化檢測(cè)服務(wù)

熙寧生物免疫組化平臺(tái)擁有BenchMark Ultra,Dako Autostainer Link 48等國(guó)際公認(rèn)的免疫組化染色平臺(tái),遵從CAP和GCP要求,按照“合規(guī),精準(zhǔn),伴隨診斷”的理念,成功完成包括PD-L1、Claudin18.2、dMMR、TIM-3、TROP-2、AR等超過50種靶標(biāo)的免疫組化方法開發(fā),其中多種檢測(cè)方法已獲得國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)NordiQC, CCPI 等的認(rèn)可。對(duì)于客戶的伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)需求,我們也篩選出了多株有伴隨診斷開發(fā)價(jià)值的單克隆抗體,可隨時(shí)為廣大藥企客戶提供方法學(xué)開發(fā),樣品檢測(cè),抗體篩選,伴隨診斷試劑盒定制化開發(fā)等服務(wù)。


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