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人表皮生長因子受體2（HER2，也稱為ERBB2）是受體酪氨酸激酶EGFR家族的成員，其致癌潛能已經(jīng)在多種人類惡性腫瘤中得到了證實，如乳腺癌、胃/胃食管交界處（GEJ）癌、尿路上皮癌等[1]。HER2致癌激活的主要機制之一是HER2基因擴增導(dǎo)致HER2蛋白在細胞膜上過表達，這種異常表達導(dǎo)致下游信號通路的級聯(lián)性激活，從而促進不受控制的腫瘤細胞增殖[2]。
PART 01
HER2靶向藥物
曲妥珠單抗（Trastuzumab）是首個針對HER2開發(fā)的人源化單克隆抗體，在治療HER2+陽性的乳腺癌方面取得了顯著成果。曲妥珠單抗結(jié)合HER2的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），抑制腫瘤細胞內(nèi)HER2信號通路從而抑制細胞周期進程，同時還能介導(dǎo)抗體依賴細胞毒性（ADCC）（圖1a）[3]。III期臨床數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)用，可以顯著改善HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的總緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[4]。因此，曲妥珠單抗于1998年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療HER2+ MBC。同樣，在曲妥珠單抗在早期HER2+ BC患者中也觀察到顯著獲益[5]，尤其是在延長PFS方面，因此曲妥珠單抗在2006年被批準(zhǔn)用于早期HER2+ BC患者的輔助治療。直到今天，曲妥珠單抗仍然是轉(zhuǎn)移性和早期HER2陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。
圖1 HER2靶向藥物的作用機制[2]
表1 HER2靶向治療在HER2陽性乳腺癌患者中的療效[3]
在其他實體腫瘤患者亞群中也存在HER2過表達。值得注意的是，在一線化療中加入曲妥珠單抗顯著提高了HER2陽性胃癌患者的總生存期，已成為該組患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。HER2靶向治療也正在其他存在HER2過表達和/或HER2基因擴增或其他突變的實體腫瘤患者中進行評估（表2）[2]，包括膽道癌、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌和膀胱癌等。
表2 HER2靶向治療在不同類型的腫瘤中的療效[2]
PART 02
HER2狀態(tài)的判讀標(biāo)準(zhǔn)
HER2靶向藥物的療效在這些“HER陽性”的腫瘤中最為突出。鑒于HER2狀態(tài)對患者預(yù)后和臨床治療決策的重要性，所以準(zhǔn)確評估HER2狀態(tài)至關(guān)重要。HER2狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法包括熒光原位雜交（FISH）/原位雜交（ISH），用于量化HER2基因拷貝數(shù)，報告HER2基因的擴增水平；以及免疫組織化學(xué)（IHC），用于檢測HER2蛋白在細胞表面的表達情況[3]。通常，當(dāng)IHC的結(jié)果不明確時，可由FISH進一步確認。根據(jù)ASCO-CAP乳腺癌HER2檢測指南[7-8]，IHC 3+和IHC 2+/ISH陽性定義為“HER2陽性”，IHC 0，IHC 1+和IHC 2+/ISH陰性定義為“HER2陰性”（圖2）。值得注意的是，基于DESTINY-Breast04研究結(jié)果，最新的指南更新盡管未明確將IHC 1+和IHC 2+/ISH-人群判讀為“HER2低表達”，但是明確建議在病理報告對此類“HER2低表達”人群予以腳注并推薦可能的治療方案[8]。
對于不同癌種，HER2狀態(tài)的判讀標(biāo)準(zhǔn)略有不同，我們將在下篇文章中對HER2過表達檢測的判讀進行詳細介紹。
圖2 ASCO-CAP指南乳腺癌HER2檢測流程及判讀[7]
PART 03
結(jié)語
熙寧生物|精翰生物擁有IHC、FISH、NGS和PCR平臺，檢測能力可全面覆蓋HER2變異。秉承“合規(guī)，精準(zhǔn)，伴隨診斷”的核心理念，遵從CAP和GCP體系要求，IHC和FISH平臺已經(jīng)成功完成HER2蛋白過表達及基因擴增檢測方法開發(fā)，并在多個癌種中完成了驗證，檢測方法可供申辦方直接使用。
熙寧生物|精翰生物擁有BenchMark Ultra，Dako Autostainer Link 48，Leica Bond III，Leica Bond Rx等國際公認的全自動免疫組化染色平臺，遵從CAP和GCP體系要求，除上文介紹的HER2檢測外，還完成了包括PD-L1、Claudin18.2、TROP-2、HER-3、Nectin-4、dMMR、TIM-3、MSLN、B7H3等近200種靶標(biāo)的免疫組化方法開發(fā)，且多種方法已獲得NordiQC、CAP、CCPI、PQCC等國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)的認可。
除免疫組化檢測，熙寧生物|精翰生物免疫組化實驗室還可提供H&E染色，mIHC，F(xiàn)ISH，特殊染色等技術(shù)服務(wù)，滿足藥企臨床試驗的各種病理檢測需求。另外熙寧生物|精翰生物有一支強大的病理醫(yī)生團隊，亦可支持病理閱片，pCR病理學(xué)評估，數(shù)字化玻片掃描，數(shù)字化病理分析等服務(wù)，可以滿足臨床試驗的各種病理閱片需求。歡迎您后臺留言交流。
熙寧生物|精翰生物HER2 IHC檢測數(shù)據(jù)展示：
胃癌
結(jié)直腸癌
乳腺癌
肺癌
熙寧生物|精翰生物HER2 FISH檢測數(shù)據(jù)展示：
乳腺癌
乳腺癌
結(jié)直腸癌
胃癌
參考文獻：
[1] Future Oncol. 2014 Jun;10(8):1469-86.
[2] Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.
[3] Nat Rev Drug Discov. 2023 Feb;22(2):101-126.
[4] N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
[5] Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36.
[6] Cancer Lett. 2006 Feb 8;232(2):123-38.
[7] J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2105-2122.
[8] Arch Pathol Lab Med. 2023 Sep 1;147(9):993-1000.
