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在往期推文中（熙寧小課-第126期 | PK統(tǒng)計分析—德曲妥珠單抗的QT/QTc間期延長臨床研究）我們已經對QT/QTc 間期延長臨床研究有過詳細的介紹，上次推文中側重于對C-QTc分析的適用范圍和統(tǒng)計結果的解讀，對該類型臨床研究的開展時間和研究設計未詳細講解。本篇推文將從以GS-4997已發(fā)表的首次人體（FIH）試驗為案例，結合CDE 10月剛發(fā)布的《藥物濃度-QTc臨床研究技術指導原則》（征求意見稿），共同分析該案例中涉及C-QTc分析的試驗設計要點及其能被FDA及EMA豁免TQT研究的依據。
PART 01
GS-4997首次人體試驗
GS-4997是由美國Gilead公司研發(fā)的一種小分子口服凋亡信號調節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。GS-4997針對NASH適應證的臨床試驗已終止。其在研發(fā)期間通過FIH研究中C-QTc分析結果和支持的臨床前數據，經FDA和EMA同意不需要專門的 TQT （全面臨床QT）研究，授予了豁免。
試驗設計
GS-4997 FIH研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照在健康受試者中開展的研究。其中C-QTc分析中使用的數據是在單次給藥劑量遞增（SAD）和多次給藥劑量遞增（MAD）研究中收集的。SAD由5個隊列組成，每個隊列有8名受試者（6名活性藥物，2名安慰劑），MAD由5個隊列組成，每組 10名受試者（8名活性藥物，2名安慰劑）。SAD和MAD的給藥方案分別為單次或每天一次服用1、3、10、30 和100 mg的GS-4997，持續(xù)14天，GS-4997在空腹條件下以速釋片給藥。
所有受試者從給藥前1h到給藥后12h配備了動態(tài)心電圖，以便在第一次研究藥物給藥之前（第-1天；基線）和研究藥物給藥后（第1天和第7天）連續(xù)收集心電圖數據。在每次預定的心電圖采集時間之前受試者應在仰臥位安靜休息至少10min，并保持該姿勢直到記錄完成。分別在第 -1、1和7天（僅限MAD）給藥后約 1、3、6 和 12 小時，每個時間點采集三份心電圖數據。第-1天的心電圖采集時間與第1 天給藥后采集時間匹配。
分析中使用的心電圖是在預定的時間點從每個受試者的單導聯(lián)（可能的情況下2導聯(lián) ）中提取的，并由具有美國內科醫(yī)學委員會內科和心血管疾病認證的持證心臟病專家集中閱讀。給定受試者的所有心電圖都分配給一名專家手動讀取。中心實驗室的專家讀取心電圖時對時間點和治療分組不知情。評估數據包括PR 、 QRS 、 QT 、 QTcF和心率。QTcF使用的是每個采樣點讀取的三份平均 RR 間期計算的。
除了其他預先指定的時間點外，還在上述所有時間點收集藥代動力學數據。通過經驗證的 LC/MS/MS 測定GS-4997 和代謝物A的血漿濃度。
心電圖數據質量
研究中QTcF的受試者內方差估計（41.0 msec2）和三次ECG讀數（每分鐘4次）中心率值的最大差異中位數與四個吉利德之前發(fā)起的TQT研究結果相當（表1）。表明研究中的心電圖質量高。
研究未觀察到PR、QRS、QT 和 QTcF間期和心室率相對于基線的臨床相關平均變化;沒有受試者出現治療中出現的 QTcF間期≥480 、 PR間期≥220 ms或 QRS 間期≥120 ms。
表1 QTcF和心率的變異性
注：95% CI，95% 置信區(qū)間；FIH，首次人體；TQT，全面臨床QT研究
a) 使用混合模型估計三次重復讀數后QTcF的變異性，將三個QTcF值作為因變量；治療組、時間點、性別、治療組和時間點的交互作用作為固定效應；受試者和時間點嵌套在受試者中作為隨機效應；
b) 計算每個受試者的每個時間點三份的心率讀數之間最大值和最小值之差的中位數。
模型探索性分析
● 線性C-QTc關系
圖1 GS-4997濃度(a)和代謝物A濃度(b)（1、3、10、30和100 mg）與?QTcF （較基線變化QTcF）的線性評估
注：LOESS曲線擬合（實線）和95% CI（虛線）
●GS-4997/代謝物A濃度和?QTcF與時間的關系——考察遲滯效應
圖2 ?QTcF值（虛線）和GS-4997濃度（實線）在每個劑量水平下隨時間和按天繪制
注：SAD數據與MAD第一天數據相結合
圖3 ?QTcF值（虛線）和代謝物A濃度（實線）在每個劑量水平下隨時間和按天繪制
根據圖1的探索性分析顯示ΔQTcF與GS-4997或代謝物 A 濃度關系無明確的非線性指示。GS-4997/代謝物A濃度和 ΔQTcF與時間的關系圖（圖2和3）顯示沒有滯后的證據。因此，線性混合效應模型適合該研究的C-QTc分析。
模型預測結果
治療劑量和超治療劑量下GS-4997和代謝物A預測的??QTcF以及雙側90% CI如表2所示（預測的穩(wěn)態(tài)下每日一次給藥18mg GS-4997的Cmax值以及觀測的每天給藥100 mg GS-4997第7天的Cmax幾何平均值）。??QTcF 的90%CI上限在治療和超治療濃度下，GS-4997（分別為4.63和7.92 ms）和代謝物A（分別為4.94和7.36 ms）均<10 ms。在該研究評估的所有劑量水平下，GS-4997和代謝物A的90% CI上限均<10ms（表3）。
此外，估計的斜率（90%CI來自bootstrap）不顯著，90%CI的下限小于0，GS-4997為（0.0009 （-0.0007,0.0024）ms /ng/mL，代謝物A為0.0002 （-0.0004,0.0007）ms / ng/mL）。預測的中位數??QTcF和90% CI的GS-4997和代謝物A濃度的評估如圖4所示。
表2 GS-4997 和代謝物 A峰濃度下??QTcF的預測值及雙側 90%CI
注：90% CI，90% 置信區(qū)間；??QTcF，安慰劑校正的?QTcF
a) 使用semi-compartmental modeling模擬穩(wěn)態(tài)下每天一次口服18mg GS-4997的Cmax；
b) 每天口服一次100 mgGS-4997，持續(xù) 7 天的幾何平均Cmax觀測值。
表3 GS-4997和代謝物A的幾何平均Cmax下ΔΔQTcF的點估計和雙側90% CI
圖4 不同GS-4997 （a）和代謝物A（b）濃度下預測
的??QTcF及其90%CI
注：水平虛線表示10ms的參考線。虛線表示各濃度下??QTcF預測的中位數?；疑幱皡^(qū)域表示預測??QTcF的90%CI。藍色內部是GS-4997和代謝物A治療濃度下的90%CI，紅色區(qū)間是GS-4997和代謝物A超治療濃度下的90%CI
模型評價
構建了帶有局部加權散點圖平滑 （LOESS） 趨勢線的條件加權殘差 （CWRES）濃度圖，以評估GS-4997和代謝物A模型的擬合優(yōu)度。GS-4997濃度與CWRES的關系用 LOESS趨勢線繪制（圖 5A）。大多數CWRES在平均 CWRES的兩個標準差 （SD） 范圍內（即零），并且 LOESS線沒有顯示系統(tǒng)趨勢，表明模型擬合良好。同樣，繪制了CWRES與代謝物A濃度的關系圖，表明模型擬合良好。
圖5 模型評估
GS-4997 (a)和代謝物A (b)C-QTc模型的CWRES圖
注：實線代表LOESS趨勢線，灰色陰影區(qū)域代表95% CI
PART 02
CDE《藥物濃度-QTc臨床研究技術指導原則》
從CDE指導原則和上述案例總結C-QTc設計要點：
表4 CDE指導原則及GS-4997FIH研究中C-QTc分析
替代TQT研究的設計特征
PART 03
替代TQT研究的條件
C-QTc研究作為TQT研究的替代方案，必須同時具備以下三個關鍵條件：
?
C-QTc研究的劑量設計應可獲得超過高臨床暴露量至少2倍的暴露量，此時評估的藥物對QT/QTc間期的延長作用，可在保證在無陽性對照時，研究結論的靈敏度和可靠性；
?
高質量的臨床研究設計、方案實施和數據采集，以確保高質量ECG數據。試驗和數據質量應符合ICH E14對TQT研究的標準（具體可參見ICH E14 2.2.1 和2.5.1）；
?
對于同一套濃度-效應數據，采用不同基本假設的模型分析可能得出不一致的結果。因此，C-QTc模型化分析方法和關鍵問題需在建模分析計劃中明確和預先設定，以減少分析時的主觀性所致的分析結果偏倚。需特別注意區(qū)分線性模型和非線性模型的應用前提。
在滿足上述條件后，如果獲得C-QTc研究陰性結果，且其他心臟安全性風險較低，通常可豁免TQT試驗。
針對以上指導原則中提到的豁免條件，GS-4997 FIH研究均滿足，關于劑量、研究設計、方案實施、數據采集等方面已在表4進行了匯總，對于混合效應模型的前提在該研究中也進行了探索性分析，包括血藥濃度與?QTcF的遲滯效應考察、血藥濃度與ΔQTc的線性關系考察，并且該研究結果為陰性，綜上所述，FDA及EMA豁免了該藥物的TQT研究。
PART 04
熙寧生物|精翰生物
臨床藥理服務平臺服務方案
熙寧生物|精翰生物臨床藥理服務平臺，在創(chuàng)新藥（藥物類型包含生物大分子及小分子）的臨床藥理學服務方面經驗豐富。可提供各類型臨床藥理學服務，包含PK NCA分析、實時分析指導劑量爬坡（SMC會議支持）、臨床藥理學研究設計、方案撰寫、完整數據PK/PD統(tǒng)計分析及CSR的撰寫。能夠按照CDISC標準進行統(tǒng)計編程，提供符合NMPA、FDA標準的交付成果。平臺匹配經驗豐富的臨床藥理人員、統(tǒng)計師、統(tǒng)計編程人員，人員資質滿足本推文中提到的C-QTc分析。
參考文獻：
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[3] 《非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》——ICH E14 Q&As(R3).
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[5] 《藥物濃度-QTc臨床研究技術指導原則》（征求意見稿）——國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.
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