在新藥研發(fā)領域,“一款創(chuàng)新藥研發(fā)平均需要10年時間10億美元”深入人心,周期長且風險高也是人所共知。隨著國內(nèi)藥物研發(fā)路徑趨于成熟,低處果實均被采摘,如何研發(fā)一款有市場競爭力,且針對臨床未滿足需求的創(chuàng)新藥是值得所有新藥研發(fā)人員思考的問題。靜待國外同靶點藥物驗證藥效后再快速跟進會陷入極致內(nèi)卷,進入PD-1/PD-L1,Claudin18.2,HER2等靶向藥物的同質(zhì)化競爭泥潭;緊追MNC企業(yè)一,二期藥物研發(fā)腳步,也可能會陷入類似于免疫檢查點TIGIT,CD40,4-1BB,PD-L1-TGF Trap等藥物臨床三期失敗,自身管線變?yōu)樨撡Y產(chǎn)的尷尬境地。
First in class風險太大,fast follow會陷入極致內(nèi)卷,best in class或是一種選擇。在已驗證藥效的靶點中采用差異化的藥物設計來實現(xiàn)更優(yōu)的藥效學效果,第一三共的靶向HER2的DS-8201是典型代表,最近國內(nèi)密集出海的HER2 ADCs,Claudin18.2 ADCs是值得學習的成功案例。這些案例都是基于藥物技術平臺的更替產(chǎn)生顛覆性的效果,屬于技術平臺的勝利,筆者從另一個維度,簡單介紹基于異源二聚體靶點生理學特征,差異化藥物靶向性,達到更優(yōu)的藥效學效果,實現(xiàn)best in class的案例供藥物研發(fā)同仁做參考。
PART 01
異源二聚體的結構特征和生理學作用
在藥物研發(fā)領域,一些為人們所熟知的有藥物開發(fā)潛力的靶點,如HER2、CD3、FcRn、整合素α4β7、IL-12以及IL-23,從蛋白質(zhì)的結構來看,它們要么是由不同的蛋白單元構成的異源二聚體,要么在生理條件下需要以異源二聚的方式發(fā)揮其生物功能。
HER2藥物研發(fā)是創(chuàng)新藥物研發(fā)迭代的縮影,先講講HER2的故事,如下圖所示HER2屬于酪氨酸激酶家族,其在配體介導下生理學條件下,其和本身形成同源二聚體,與EGFR,HER3, HER4形成異源二聚體激活下游信號通路,促進細胞的增殖和存活。First in class藥物羅氏/Genentech的曲妥珠單抗靶向HER2的Domain IV,通過介導ADCC作用發(fā)揮抗腫瘤作用;而后續(xù)開發(fā)的差異化帕妥珠單抗,則靶向的是HER2的Domain II,除了ADCC作用外,還可以通過阻斷HER2與其它HER受體的雜二聚,從而減緩腫瘤的生長。雖然靶向的均為HER2,但是基于HER2的異源二聚開發(fā)的帕妥珠相對于曲妥珠是差異化選擇,和曲妥珠聯(lián)用,也發(fā)揮了1+1>2的藥效學作用。后續(xù)開發(fā)的是T-DM1,然后是DS-8201,新藥研發(fā)的進程是不斷自我突破的進程。
曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的作用機理
PART 02
靶向IL-23的差異化藥物研發(fā)和靶向CD3的差異化藥物研發(fā)
IL-23的差異化藥物
IL-23是IL-12家族的一員,該家族的蛋白均為異源二聚體,且亞基之間有通用的情形,如下圖IL-12和IL-23共用p40亞基,IL-12和IL-35共用p35亞基,IL-27和IL-35共用EBI3亞基,最新的新成員IL-39共用p19和EBI3亞基。IL-12成員家族亞基的共用情形為藥物研發(fā)選擇泛靶向性還是特異性靶向性提供的選擇。
IL-12家族細胞因子的分子結構
隨著Th17細胞的發(fā)現(xiàn)以及IL-23、IL-17生物學研究的深入,抗IL-17和抗IL-23成為了慢性炎癥和自身免疫疾病治療的重要研究方向。Ustekinumab是全球第一個獲批上市的抗IL-23/12抗體,2009年上市,靶向的是IL-23/12的共有亞基p40,而后續(xù)上市的抗體均靶向的是IL-23 p19亞基,是基于生理學原理,從first in class 到best in class差異化選擇的結果,如下圖所示特異性靶向IL-23的抗體在銀屑病領域其臨床結果優(yōu)于靶向IL-23/12的泛靶點抗體。
IL-23單抗的臨床數(shù)據(jù)匯總
CD3的差異化藥物
全世界上市的第一款抗體藥物為靶向CD3的OKT3,其為強效免疫抑制劑,其適應癥為腎移植術后難治性排斥反應,和現(xiàn)如今將OKT3作為CD3激動劑,或者CD3 based雙抗將CD3抗體作為免疫激動劑用于抗腫瘤領域是完全相反作用機理。CD3本身為異源二聚體,目前靶向CD3的抗體均靶向的是CD3e,在生理條件下CD3e和CD3δ,CD3e和CD3γ形成異源二聚體發(fā)揮免疫激活作用。
CD3蛋白的分子結構
靶向CD3e的表位不同可能是OKT3實現(xiàn)免疫抑制的關鍵,同時OKT3人源化和Fc工程化的抗體hOKT3γ1 (Ala-Ala) teplizumab,不和Fc受體結合,已成功獲批上市,治療I型糖尿病,繼續(xù)發(fā)揮強效免疫抑制劑的功能。靶向CD3,其發(fā)揮的是免疫激活功能,還是免疫抑制功能?靶向CD3δ或者CD3γ是否會發(fā)揮免疫激活或者免疫抑制效果,來滿足臨床未滿足的需求?將會是一個差異化的選擇點,值得進一步去探索。
PART 03
異源二聚體的體外活性檢測
異源二聚體的差異化靶向性需要基于對靶點蛋白分子結構的了解,也需要對其生理學狀態(tài)有深刻的認知,同時也需要有合適的體外體內(nèi)藥效學模型進行有效的活性評估,其難度較大。對難度較大項目的深入研發(fā)也是從first in class實現(xiàn)到best in class跨越的必經(jīng)之路。
熙寧生物|精翰生物的體外活性分析平臺基于對異源二聚體的深刻認知,以異源二聚體蛋白天然存在的腫瘤細胞系,過表達細胞系和免疫細胞為核心材料,建立豐富的異源二聚靶點蛋白的體外藥效學模型方法庫,提供從蛋白水平,腫瘤細胞水平,免疫細胞水平,體內(nèi)藥效學和臨床藥效學一體化的異源二聚體靶點的藥效學活性分析服務。
熙寧生物|精翰生物體外活性檢測服務內(nèi)容
部分示例如下:
· 異源二聚過表達細胞株構建
· CD3抗體細胞學功能表征
· IL-12/IL-23刺激免疫細胞功能學模型建立
參考文獻:
[1] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0268-3
[2] Choi J, Leung PS, Bowlus C, Gershwin ME. IL-35 and Autoimmunity: a Comprehensive Perspective. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Dec;49(3):327-32. doi: 10.1007/s12016-015-8468-9. PMID: 25619872.
[3] https://doi.org/10.1080/19420862.2021.1964420
[4] Herold KC, Burton JB, Francois F, Poumian-Ruiz E, Glandt M, Bluestone JA. Activation of human T cells by FcR nonbinding anti-CD3 mAb, hOKT3gamma1(Ala-Ala). J Clin Invest. 2003 Feb;111(3):409-18. doi: 10.1172/JCI16090. PMID: 12569167; PMCID: PMC151852.