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藥代動(dòng)力學(xué)（PK）是臨床藥理學(xué)和現(xiàn)代藥物開發(fā)過程不可或缺的一部分。PK是對藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）時(shí)間過程的研究和表征，是對生命系統(tǒng)如何處理外源性物質(zhì)的定量分析。在藥代動(dòng)力學(xué)分析中，數(shù)學(xué)模型用于描述藥物吸收、分布和消除的速率過程。通過這些數(shù)學(xué)模型，可以建立方程，并用以描述體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化。

根據(jù)血液或血漿濃度與時(shí)間的數(shù)據(jù)，可以估計(jì)藥物（小分子和大分子）的PK參數(shù)。PK的原理適用于所有類型的藥物（小分子和大分子）。PK參數(shù)可以通過房室（模型相關(guān)）或非房室（模型無關(guān)）分析獲得。非房室模型分析獲得的PK參數(shù)更簡單、方便?；诮y(tǒng)計(jì)矩理論，獨(dú)立于給藥途徑。非房室模型方法不需要對特定的房室模型進(jìn)行任何假設(shè)，可以應(yīng)用于任何房室模型。根據(jù)血液或血漿濃度與時(shí)間的數(shù)據(jù)，可以估計(jì)不同化合物（小分子和大分子）的PK參數(shù)。

圖1 藥代動(dòng)力學(xué)ADME過程

PART 02

本文以注射用德曲妥珠單抗I期臨床試驗(yàn)為例，簡要介紹一下ADC藥物的PK特征。

圖2 德曲妥珠（DS-8201a）單抗結(jié)構(gòu)信息

德曲妥珠單抗（DS-8201a）是一種靶向HER2陽性表達(dá)細(xì)胞的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），有效載荷（MAAA-1181a或DXd）是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。

2023年2月24日，ADC藥物德曲妥珠單抗首次在中國獲批，單藥適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。2023年7月12日，DS-8201再次獲批用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

DS8201-A-J101是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、兩部分、多中心的研究，為德曲妥珠單抗的首次人體（FIH）試驗(yàn)，旨在評估德曲妥珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。符合條件的患者為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的20歲以上的乳腺癌或胃癌或胃食管癌患者，無論HER2狀態(tài)如何，受試者接受德曲妥珠單抗的初始靜脈注射劑量0.8~8.0 mg/kg，并在21天的周期內(nèi)評估劑量限制性毒性后根據(jù)需要減少劑量，每3周治療一次，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。

圖3 DS8201-A-J101研究設(shè)計(jì)圖

研究在首次給藥后C1D1、C1D2、C1D4、C1D8、C1D15進(jìn)行采血，并在多次給藥后C2D1、C4D1、C6D1、C8D1；C3D1、C3D8、C3D15采血進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析（C1D1為第1周期第一天）。

圖4 德曲妥珠單抗單次給藥及多次給藥后藥物濃度-時(shí)間曲線

注：(A)德曲妥珠單抗在第1~3個(gè)周期內(nèi)，劑量為0.8、1.6、3.2、5.4、6.4、8.0mg/kg時(shí)的平均血清濃度與時(shí)間曲線；(B) 6.4 mg/kg劑量下，德曲妥珠單抗、DXd和總抗在第1~3周期內(nèi)的平均血清濃度與時(shí)間曲線。(A)在第3周期中，3.2 mg/kg劑量下n=1，因?yàn)?例患者中有2例因疾病進(jìn)展而停藥。誤差條表示SD。

表1 德曲妥珠單抗的PK參數(shù)

藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，總抗體與德曲妥珠單抗?jié)舛认嗨?，而DXd濃度明顯低于總抗體及德曲妥珠單抗。單次給藥后，在0.8~8.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)，德曲妥珠單抗的濃度隨劑量的升高而升高。

德曲妥珠單抗給藥后呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征， t1/2隨劑量增加而延長（2.2~7.3天），清除率隨劑量的增加而降低（16.1~6.41 ml/day/kg）。單次給藥后，在3.2~8.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)，德曲妥珠單抗及釋放的DXd的AUC隨著劑量的升高而增加，且增加比例大于劑量增加比例。

采用Power Model對第1周期第1天單次給藥后的PK參數(shù)進(jìn)行劑量比例分析。德曲妥珠單抗和總抗體在3.2 ~ 8.0 mg/kg的劑量范圍內(nèi)，劑量比例斜率估計(jì)約為1。德曲妥珠單抗的 Cmax在0.8 ~ 8.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)與劑量呈比例關(guān)系。高于3.2 mg/kg時(shí)AUClast增加比例高于劑量。

在≥3.2 mg/kg劑量范圍內(nèi)，由于持續(xù)暴露超過5.4 mg/kg，DXd的AUClast斜率及95%CI為0.507 (-0.0255,1.04)。

表2 單次給藥后劑量遞增隊(duì)列中德曲妥珠單抗PK參數(shù)的劑量比例分析

表3 單次給藥后劑量遞增隊(duì)列中DXd PK參數(shù)的劑量比例分析

德曲妥珠單抗多次給藥后（第3周期）獲得的PK參數(shù)見表4。在3.2至8.0 mg/kg的劑量范圍內(nèi)，觀察到德曲妥珠單抗的Cmax的增加明顯大于劑量比例，而AUCtau的增加略大于劑量比例。DXd 的AUCtau在≥3.2 mg/kg劑量范圍內(nèi)的Cmax值為0.50（表5），這可能是由于在5.4 mg/kg及以上劑量水平下AUCtau較為接近。

表4 劑量遞增隊(duì)列穩(wěn)態(tài)德曲妥珠單抗PK參數(shù)的劑量比例分析

表5 劑量遞增隊(duì)列穩(wěn)態(tài)DXd PK參數(shù)的劑量比例分析

PART 03

1. ADC藥物穩(wěn)定性：

?  對比ADC 給藥后總抗體與ADC的清除速度，觀察到的差異反映的是效應(yīng)分子從ADC 藥物上完全解離的速度；

?  對比總抗體與ADC藥物的PK profile是否相似，可表明連接子在循環(huán)過程中是否穩(wěn)定；

2. 通過不同分析物的血藥濃度-時(shí)間曲線和PK參數(shù)共同表征ADC藥物的分布、代謝及排泄過程。

PART 04

本文以德曲妥珠單抗首次人體試驗(yàn)為例，介紹了該藥物單多次給藥后的PK特征。為了進(jìn)一步獲得各種疾病狀態(tài)（腎臟和/或肝臟）以及年齡、體重、性別、人種對德曲妥珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)影響的信息，后續(xù)根據(jù)4項(xiàng)I期試驗(yàn)，1項(xiàng)II期試驗(yàn)建立了群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。由于DXd是OATP1B1、CYP3A4等蛋白的底物，因此還進(jìn)行了一項(xiàng)藥物相互作用（DDI）研究，評估OATP1B和CYP3A抑制劑對德曲妥珠單抗及其效應(yīng)分析DXd的PK 影響。

ADC 藥物由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，同時(shí)包括大分子抗體和小分子毒素，在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)需要結(jié)合不同分析物的PK特征綜合判斷。從分子量大小和空間體積方面講，ADC 藥物結(jié)構(gòu)中的主體主要是抗體，因此表現(xiàn)出諸多與裸抗類似的藥代動(dòng)力學(xué)特征。在低劑量下呈非線性、高劑量下表現(xiàn)出線性特征。ADC 藥物給藥后初期的分布主要局限在血管內(nèi)，中央室的分布容積與血漿容積相似（ ～ 50 mL/kg） ，之后擴(kuò)展到組織間隙中，穩(wěn)態(tài)分布體積約為150 ～ 200 mL/kg。ADC藥物的消除途徑為蛋白降解及去結(jié)合，ADC通過蛋白水解在許多組織（如肝臟、腎臟、皮膚和肌肉）中非特異性分解。此外，胞吞作用通過溶酶體酶降解抗體。ADC也可以通過靶點(diǎn)介導(dǎo)的機(jī)制清除，這可能導(dǎo)致飽和的清除途徑，進(jìn)而導(dǎo)致抗體和ADC的非線性PK。

熙寧生物|精翰生物基于完善的生物分析服務(wù)基礎(chǔ)，搭建了臨床藥理服務(wù)平臺(tái)。臨床藥理平臺(tái)可針對不同類型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統(tǒng)計(jì)分析服務(wù)。統(tǒng)計(jì)編程符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析流程支持各類藥審機(jī)構(gòu)CDE/FDA/EMA審查。熙寧生物|精翰生物在ADC藥物檢測分析服務(wù)具備豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，目前已支持超20個(gè)ADC藥物管線，30多個(gè)臨床試驗(yàn)，包括多個(gè)I期、II期、國際多中心臨床研究，歡迎大家后臺(tái)留言咨詢交流。