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PART 01

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是一種將小分子毒素（Payload）通過連接子（Linker）連接到靶向腫瘤的單克隆抗體（Antibody）而構(gòu)成的復(fù)合體，兼具傳統(tǒng)小分子化療藥物的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性^[1]。ADC藥物通過抗體的靶向性將小分子毒素遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，靶向DNA或微管導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或死亡。此外，ADC藥物也可以通過抗體Fc片段介導(dǎo)的ADCC、ADCP、CDC作用殺傷腫瘤細(xì)胞，或者通過抗體特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，抑制抗原受體的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^[2]。

圖2  ADC藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制^[2]

ADC藥物的研究可追溯到19世紀(jì)初，Paul Ehrlich提出了“魔法子彈（Magic Bullet）”的概念。經(jīng)過一百多年的發(fā)展，ADC藥物已經(jīng)證明了其在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用，成為抗腫瘤領(lǐng)域的一類重要療法。目前，全球總共上市了15款A(yù)DC藥物，其中7款在國內(nèi)獲批上市。

表1  上市ADC藥物統(tǒng)計(jì)

PART 02

生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床開發(fā)中的價(jià)值日益凸顯，已逐步成為抗腫瘤藥物研發(fā)過程中極其重要的一種研發(fā)工具，廣泛應(yīng)用于患者的篩查、診斷、臨床研究、指導(dǎo)用藥、預(yù)后等。2021年12月，CDE發(fā)布了《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》，明確了生物標(biāo)志物的定義——生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測量和評(píng)價(jià)，反映生理或病理過程，以及對(duì)暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)。同時(shí)，將生物標(biāo)志物分為六個(gè)類型：診斷性生物標(biāo)志物、預(yù)后性生物標(biāo)志物、預(yù)測性生物標(biāo)志物、藥效學(xué)生物標(biāo)志物、安全性生物標(biāo)志物、監(jiān)測性生物標(biāo)志物^[3]。

圖3  生物標(biāo)志物的類型與臨床應(yīng)用^[3]

PART 03

在ADC藥物的抗腫瘤臨床開發(fā)中，可以通過生物標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選潛在的獲益人群，提高臨床試驗(yàn)的成功率。2023年4月CDE發(fā)布的《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》中也提到“鼓勵(lì)研發(fā)人員在早期臨床試驗(yàn)階段就積極開展較為深入的生物標(biāo)志物探索性研究，根據(jù) ADC的靶點(diǎn)特征探索預(yù)測性生物標(biāo)志物、預(yù)后性生物標(biāo)志物以及藥效學(xué)生物標(biāo)志物等”^[4]。基于ADC藥物的作用機(jī)制，臨床開發(fā)中對(duì)于人群選擇策略主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞上的靶抗原表達(dá)，即以靶抗原為生物標(biāo)志物進(jìn)行人群富集、療效分析。目前已有多個(gè)基于靶抗原篩選患者人群的抗腫瘤ADC藥物獲批上市，例如trastuzumab deruxtecan、mirvetuximab soravtansine。下文將以mirvetuximab soravtansine為例，簡單介紹生物標(biāo)志物是如何助力ADC藥物的臨床開發(fā)，提高ADC藥物的臨床研發(fā)效率。

Mirvetuximab soravtansine（商品名Elahere）是ImmunoGen公司研發(fā)的一種靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物，由靶向FRα的嵌合IgG1抗體，可切割的連接子和微管破壞劑DM4組成^[5]。2022年11月14日，美國FDA加速批準(zhǔn)mirvetuximab soravtansine用于治療先前接受過1至3種系統(tǒng)性治療、FRα陽性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成人患者。

圖4  Mirvetuximab soravtansine結(jié)構(gòu)示意圖^[5]

在一項(xiàng)評(píng)估m(xù)irvetuximab soravtansine (IMGN853) 安全性和臨床活性的I期擴(kuò)展隊(duì)列研究中，一方面以FRα陽性（≥25% 腫瘤細(xì)胞具有 ≥2+ IHC染色強(qiáng)度）為入組標(biāo)準(zhǔn)富集患者；另一方面，依據(jù)FRα表達(dá)水平進(jìn)行亞組分析：低（25~49%腫瘤細(xì)胞具有≥2+ IHC染色強(qiáng)度）、中（50~74%腫瘤細(xì)胞具有≥2+ IHC染色強(qiáng)度）或高（≥75%腫瘤細(xì)胞具有≥2+ IHC染色強(qiáng)度）。結(jié)果顯示FRα的表達(dá)水平與抗腫瘤活性相關(guān)，高表達(dá)FRα的患者具有更高的ORR和更長的mPFS，表明FRα可以作為預(yù)測性生物標(biāo)志物，用于精準(zhǔn)篩選對(duì)IMGN853治療獲益的患者^[6-7]。

圖5  基于FRα表達(dá)水平分析IMGN853的臨床療效^[7]

基于I期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，ImmunoGen啟動(dòng)了一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)FORWARD I（NCT02631876），以比較在既往接受過三種或更少治療且FRα中/高表達(dá)（≥50%的腫瘤細(xì)胞在≤×10顯微鏡下可見任何FRα膜染色）的鉑耐藥患者中，MRIV（IMGN853）與研究者選擇化療方案的安全性和有效性。

FORWARD I試驗(yàn)結(jié)果顯示^[8]，對(duì)于ITT人群，在主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS）上，MRIV治療組與化療組無顯著性差異（HR, 0.98; 95% CI, 0.73~1.31; P=0.897），中位PFS分別是4.1個(gè)月和4.4個(gè)月；在所有次要終點(diǎn)上， MIRV治療組相比化療組表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床療效：confirmed ORR（22% vs 12%; P=0.049），CA-125 response（51% vs 27%; P＜0.001）。對(duì)于FRα高表達(dá)人群，MIRV治療組的PFS比化療組的更長（mPFS, 4.8 months vs 4.1 months; HR, 0.69; 95% CI, 0.48~1.00; P=0.049），但由于預(yù)設(shè)的顯著性差異P＜0.025，所以FRα高表達(dá)亞組的PFS也未達(dá)到主要研究終點(diǎn)。在次要終點(diǎn)上，F(xiàn)Rα高表達(dá)人群的 MIRV治療組同樣比化療組表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床療效：confirmed ORR（24% vs 10%; P=0.014），CA-125 response（53% vs 25%; P＜0.001）。

圖6  Kaplan-Meier分析FORWARD I試驗(yàn)中mirvetuximab soravtansine和化療組在（A）意向治療人群和（B）預(yù)先確定的FRα高表達(dá)患者亞群中的無進(jìn)展生存期（PFS）^[8]

探索性分析表明，F(xiàn)ORWARD I試驗(yàn)使用了簡化的評(píng)分方法（10× scoring）來評(píng)估腫瘤樣本中的FRα表達(dá)，無意中將FRα水平低于預(yù)期的患者納入。當(dāng)使用I期臨床研究中的評(píng)分方法（PS2+ scoring）重新評(píng)估FORWARD I腫瘤樣本時(shí)，發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)大比例的患者是FRα低表達(dá)的。利用PS2+方法評(píng)分的FORWARD I患者的探索性療效分析顯示，療效與FRα表達(dá)相關(guān)，在所有療效終點(diǎn)中，F(xiàn)Rα高表達(dá)人群（n=116）具有最強(qiáng)的治療效果^[9]。

表2  FORWARD I試驗(yàn)中不同評(píng)分方法

確定的FRα高表達(dá)人群的療效對(duì)比 ^[8-9]

基于FORWARD I的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，ImmunoGen啟動(dòng)了MIRV在鉑耐藥、FRα高表達(dá)（PS2+評(píng)分：≥75%腫瘤細(xì)胞具有≥2+ IHC染色強(qiáng)度）EOC患者中的后續(xù)兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)： 關(guān)鍵性試驗(yàn)SORAYA（NCT04296890）和驗(yàn)證性試驗(yàn)MIRASOL（NCT04209855）。

SORAYA試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂、多中心試驗(yàn)，在104例接受mirvetuximab soravtansine治療的患者中，總緩解率（ORR）為31.7% （95% CI: 22.9, 41.6），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.9個(gè)月（95% CI: 5.6, 9.7）^[10]?；谠撛囼?yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)mirvetuximab soravtansine上市。同時(shí)，VENTANA FOLR1 (FOLR-2.1) RxDx Assay也被批準(zhǔn)作為選擇患有該適應(yīng)癥患者的伴隨診斷試劑。

表3  SORAYA試驗(yàn)療效評(píng)估（數(shù)據(jù)來源：Drugs@FDA）

MIRASOL是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)，以鉑耐藥、FRα高表達(dá)（≥75%腫瘤細(xì)胞具有≥2+ IHC染色強(qiáng)度）的PROC患者中，MRIV與研究者選擇化療方案的安全性和有效性。與IC化療相比，MIRV在無進(jìn)展生存期、總緩解率和總生存期上都表現(xiàn)出更優(yōu)的療效：mPFS（5.62 months vs 3.98 months; HR, 0.65; 95% CI, 0.52~0.81; P<0.0001），ORR（42% vs 16%，P <0.0001），mOS（16.46 months vs 12.75  months; HR, 0.67; 95% CI, 0.50~0.89; P = 0.0046）^[11]。

圖7  Kaplan-Meier分析MIRASOL試驗(yàn)中MIRV和

化療組在FRα高表達(dá)患者中的無進(jìn)展生存期^[11]

Mirvetuximab soravtansine的成功上市充分證明了生物標(biāo)志物的合理應(yīng)用可以提高臨床研發(fā)效率。從mirvetuximab soravtansine的早期臨床試驗(yàn)階段就開展生物標(biāo)志物的探索性研究，到后期的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中不斷驗(yàn)證并確證其價(jià)值，同時(shí)也在評(píng)估生物標(biāo)志物cut-off值的合理性以及開發(fā)伴隨診斷試劑，充分發(fā)揮了生物標(biāo)志物在獲益人群選擇的作用。

PART 04

 在人體正常組織或腫瘤組織中，使用IHC方法檢測FRα，可看到染色主要定位于細(xì)胞膜，部分伴有較弱的細(xì)胞質(zhì)染色。使用正常肝組織作為陰性質(zhì)控、漿液性卵巢癌組織作為陽性質(zhì)控。

                                                                           FRα卵巢癌染色                                                              FRα正常肝染色

  圖8  FRα陽性/陰性質(zhì)控染色（熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室）

參考MIRV III期臨床試驗(yàn)SORAYA中FRα表達(dá)水平的檢測評(píng)分方法，我們建立了FRα的H-score評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（如下表所示）。

表4  FRα的H-score評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

圖9  FRα染色等級(jí)示意圖（熙寧生物IHC實(shí)驗(yàn)室）

PART 05

熙寧生物|精翰生物的生物標(biāo)志物檢測和伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)平臺(tái)具備完善的質(zhì)量體系，遵循CAP和GCP體系要求，服務(wù)藥企臨床檢測與伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)需求。我們的生物標(biāo)志物平臺(tái)目前已具備全面覆蓋不同樣本的檢測能力，積累了大量的生物標(biāo)志物檢測經(jīng)驗(yàn)，可以從組織、細(xì)胞、蛋白、基因和分子各個(gè)維度提供相應(yīng)的檢測方案，對(duì)于常見的生物標(biāo)志物已經(jīng)開發(fā)出相應(yīng)的自主產(chǎn)權(quán)方法學(xué)，部分展示如下：

熙寧生物|精翰生物現(xiàn)已開發(fā)完成200余種IHC方法，涵蓋ADC藥物的熱門靶點(diǎn)HER2、HER3、EGFR、FRα、Trop2、Nectin-4、c-Met、Claudin18.2、B7-H3、MSLN等，多個(gè)方法獲得權(quán)威室間質(zhì)評(píng)認(rèn)可。

圖10  熙寧生物IHC方法開發(fā)經(jīng)驗(yàn)

對(duì)于客戶的伴隨診斷試劑開發(fā)需求，熙寧生物|精翰生物已篩選出多株具有CDx開發(fā)價(jià)值的單克隆抗體，并完成了前期的試劑盒開發(fā)。熙寧生物|精翰生物可隨時(shí)為廣大藥企客戶提供抗體篩選，方法學(xué)開發(fā)，樣品檢測，伴隨診斷試劑開發(fā)等服務(wù)，歡迎后臺(tái)留言咨詢。

圖11  熙寧生物|精翰生物開發(fā)的伴隨診斷試劑實(shí)物圖（部分）