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熙寧小課-第137期 | 探索神經(jīng)病理性疼痛:動(dòng)物模型揭示的奧秘
發(fā)布作者:熙寧生物發(fā)布時(shí)間:2024-03-21

神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛,分為周圍神經(jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛,其中周圍神經(jīng)病理性疼痛較為常見。

神經(jīng)病理性疼痛不是單一疾病,而是由不同疾病和損害引起的綜合征,表現(xiàn)為一系列癥狀和體征。 神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制復(fù)雜,會(huì)導(dǎo)致臨床治療不充分,因此非常有必要通過動(dòng)物模型來闡明疾病的發(fā)病機(jī)制、藥物療效,以及療法的安全性和有效性。


PART 01

常用動(dòng)物模型


神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型較多,其中坐骨神經(jīng)慢性壓迫 (Chronic constriction injury model,CCI)和坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(Spared nerve injury, SNI)兩種模型的行為和功能改變與臨床神經(jīng)病理性疼痛癥狀更為相似。

CCI模型

CCI模型主要特征是適度結(jié)扎坐骨神經(jīng)導(dǎo)致坐骨神經(jīng)內(nèi)一定程度的損傷,進(jìn)而影響遠(yuǎn)端的神經(jīng)纖維(圖1)。結(jié)扎線對(duì)神經(jīng)的機(jī)械性壓迫形成慢性炎癥反應(yīng),從而模擬神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛的特征,同時(shí)伴有神經(jīng)內(nèi)水腫、局灶性缺血和軸突變性(圖2)。



圖1 CCI模型示意圖



圖2 CCI模型驗(yàn)證數(shù)據(jù)

SNI模型

SNI模型是一個(gè)局部去神經(jīng)模型,坐骨神經(jīng)三個(gè)分支中的兩個(gè)(脛神經(jīng)和腓總神經(jīng))從分岔遠(yuǎn)端切斷,而第三個(gè)分支(腓腸神經(jīng))完好無損(圖3)。由于腓腸神經(jīng)保持完整,控制區(qū)域內(nèi)(爪外側(cè)區(qū)域)產(chǎn)生重復(fù)性、持久性均良好的超敏反應(yīng)(異常性疼痛和痛覺過敏)(圖4)。

圖3 SNI模型示意圖

圖4 SNI模型驗(yàn)證數(shù)據(jù)


PART 02

SNI模型藥效學(xué)驗(yàn)證


VX-548是一種在研口服選擇性NaV1.8抑制劑,與其它NaV離子通道相比,對(duì)NaV1. 8具有高度選擇性。由于Nav1.8是一種主要表達(dá)于外周傷害感受神經(jīng)元上的河豚毒素不敏感型鈉通道,且不參與中樞神經(jīng)相關(guān)的活動(dòng),所有VX-548不會(huì)存在類似阿片類藥物的成癮性問題,也不會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響。VX-548已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA的快速通道資格和突破性療法認(rèn)可,適用于治療中度到重度的急性疼痛。

圖5 SNI模型藥效學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)


PART 03

結(jié)語


熙寧生物|精翰生物臨床前藥理藥效團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功建立炎性疼痛模型(醋酸誘導(dǎo)、福爾馬林誘導(dǎo))、神經(jīng)性疼痛模型(坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷SNI和坐骨神經(jīng)慢性壓迫CCI)、急性傷害感受疼痛模型(甩尾實(shí)驗(yàn)、熱板實(shí)驗(yàn))、偏頭疼模型(三叉神經(jīng)痛、CFA+SNP誘導(dǎo))、術(shù)后疼痛模型(足底損傷)和關(guān)節(jié)疼痛模型(單碘乙酸酯誘導(dǎo)、NGF誘導(dǎo))等。上述疼痛模型作為單一誘因引發(fā)的疼痛模型很難同時(shí)反映多種病因引起的疼痛,我們可以根據(jù)客戶實(shí)驗(yàn)需求針對(duì)性提供對(duì)應(yīng)的疼痛模型,歡迎后臺(tái)留言咨詢。


參考文獻(xiàn):

[1] Jensen T.S., Baron R., Haanp?? M., Kalso E., Loeser J.D., Rice A.S.C., Treede R.-D. A new definition of neuropathic pain. Pain. 2011;152:2204–2205.

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