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美國時(shí)間4月12日，F(xiàn)DA ODAC會(huì)議上通過了一項(xiàng)將微小殘留病（minimal residual disease，MRD）作為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）加速批準(zhǔn)終點(diǎn)的議題。
圖1 會(huì)議主要討論內(nèi)容
PART 01
MM患者M(jìn)RD檢測(cè)的臨床意義
多發(fā)性骨髓瘤MM是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的血液系統(tǒng)惡性疾病，多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。
在MM治療過程中，通常參考 2006 年國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）的傳統(tǒng)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估；然而隨著多種作用機(jī)制新藥的批準(zhǔn)，MM的治療模式也在發(fā)生變化，新型藥物大大提高了多發(fā)性骨髓瘤治療的緩解深度。原有傳統(tǒng)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，很難有效反映緩解深度的變化。
微小殘留病MRD通常在患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行檢測(cè)，可在低于傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)檢測(cè)多個(gè)數(shù)量級(jí)下檢測(cè)惡性腫瘤是否持續(xù)存在。MRD是腫瘤負(fù)荷的常用指標(biāo)，可反映患者對(duì)治療的反應(yīng)，也可用作評(píng)估患者未來復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后工具。
在 MM 的 臨 床 試 驗(yàn) 中 ， 常 采 用 無 進(jìn) 展 生 存 期（progression-free survival，PFS）作為反映患者獲益的療效終點(diǎn)。雖然MM仍然是無法治愈的疾病，但研究顯示，隨著新藥的上市，患者緩解和生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，新診斷的 MM 患者中位生存時(shí)間（overall survival，OS）已經(jīng)由 2-3年延長(zhǎng)至將近10年，因此有必要尋找恰當(dāng)?shù)奶娲K點(diǎn)，以便在更早的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估新療法的療效，這使得使用MRD 作為潛在替代終點(diǎn)以加速藥物開發(fā)更受關(guān)注。
PART 02
MRD作為MM加速批準(zhǔn)終點(diǎn)的相關(guān)研究
FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則《Hematologic Malignancies: Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease in Development of Drug and Biological Products for Treatment》概述了開發(fā)基于MRD的替代終點(diǎn)的一般考慮。評(píng)估替代驗(yàn)證的方法通常包括對(duì)來自多個(gè)臨床試驗(yàn)的患者水平數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，目的是評(píng)估個(gè)體水平關(guān)聯(lián)和試驗(yàn)水平關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度：個(gè)體水平關(guān)聯(lián)評(píng)估個(gè)體患者早期終點(diǎn)對(duì)長(zhǎng)期終點(diǎn)的影響，試驗(yàn)水平關(guān)聯(lián)評(píng)估治療效果對(duì)早期臨床終點(diǎn)和治療效果對(duì)長(zhǎng)期臨床終點(diǎn)之間的相關(guān)性。
在此次FDA ODAC會(huì)議中，EVIDENCE和i2TEAMM兩個(gè)研究組分別對(duì)來自多個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以驗(yàn)證骨髓MRD陰性對(duì)個(gè)體患者預(yù)后價(jià)值以及在試驗(yàn)水平與長(zhǎng)期終點(diǎn)的相關(guān)性。
EVIDENCE研究：
EVIDENCE研究對(duì)16個(gè)在新診斷多發(fā)性骨髓瘤(適合移植或不適合移植)患者開展的phase 2和phase 3隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，其中MRD陰性通過NGS或NFC分析進(jìn)行，靈敏度達(dá)到10-5以上。
個(gè)體患者水平：在所有NDMM人群中，Copula Global Odds Ratio (4.72)顯示12個(gè)月MRD陰性與PFS之間存在強(qiáng)烈的個(gè)體水平關(guān)聯(lián)；也就是說，在12個(gè)月時(shí)MRD為陰性是更好的長(zhǎng)期獲益的預(yù)后。同樣的，在所有NDMM人群中，Copula Global Odds Ratio (4.02)顯示12個(gè)月MRD陰性與OS之間存在強(qiáng)烈的個(gè)體水平關(guān)聯(lián)；也就是說，12個(gè)月的MRD陰性是更好的長(zhǎng)期OS的預(yù)后。在適合移植和不適合移植的亞組中觀察到類似的結(jié)果。
圖2 EVIDENCE研究個(gè)體患者水平MRD和PFS相關(guān)性
圖3 EVIDENCE研究個(gè)體患者水平MRD和OS相關(guān)性
試驗(yàn)水平：在所有NDMM人群中，12個(gè)月MRD陰性與PFS的相關(guān)性中等到強(qiáng)，而在OS中的相關(guān)性較弱。整體存在一定程度的相關(guān)性。
圖4 EVIDENCE研究試驗(yàn)水平所有NDMM患者M(jìn)RD和FPS相關(guān)性
圖5 EVIDENCE研究試驗(yàn)水平所有NDMM患者M(jìn)RD和OS相關(guān)性
綜上，研究者認(rèn)為該研究結(jié)果支持將MRD作為早期臨床終點(diǎn)的考慮，合理地預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤的臨床獲益，可能用于支持加速批準(zhǔn)。
i2TEAMM研究：
i2TEAMM研究對(duì)來自20項(xiàng)研究的12,316名患者的個(gè)體患者數(shù)據(jù)(IPD)進(jìn)行Meta分析，評(píng)估早期MRD終點(diǎn)（9個(gè)月及12個(gè)月MRD陰性）作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益的早期終點(diǎn)的可能性。
在個(gè)體患者水平上，在所有有足夠數(shù)據(jù)的情況下，9個(gè)月或12個(gè)月MRD陰性與PFS之間的相關(guān)性非常強(qiáng)，表明在MRD檢測(cè)靈敏度為10-4和10-5時(shí)，NDTE、NDTinE和RR MM三種疾病人群都具有一致的高患者水平的替代。
圖6 i2TEAMM研究患者個(gè)體水平所有MM患者9個(gè)月MRD和PFS相關(guān)性
圖7 i2TEAMM研究患者個(gè)體水平所有MM患者9個(gè)月MRD和OS相關(guān)性
在試驗(yàn)水平上，9個(gè)月MRD陰性率顯示出與PFS的中等強(qiáng)度相關(guān)性，與OS同樣為中等強(qiáng)度相關(guān)。
圖8 i2TEAMM研究試驗(yàn)水平所有MM患者9個(gè)月MRD和PFS相關(guān)性
圖9 i2TEAMM研究試驗(yàn)水平所有MM患者9個(gè)月MRD和OS相關(guān)性
綜上，個(gè)體患者水平和試驗(yàn)水平的綜合結(jié)果支持使用MRD陰性CR作為合理可能預(yù)測(cè)臨床獲益的早期終點(diǎn)。
此次FDA ODAC會(huì)議通過MRD作為多發(fā)性骨髓瘤（MM）的加速批準(zhǔn)終點(diǎn)，充分說明了MRD作為藥物臨床研究替代終點(diǎn)的潛力，在其他血液瘤、甚至實(shí)體瘤研究中都有廣闊的應(yīng)用前景。
PART 03
熙寧|精翰生物血液瘤MRD檢測(cè)
熙寧|精翰生物建立了一站式的血液瘤MRD檢測(cè)服務(wù)，同時(shí)具備NGS和NFC的MRD檢測(cè)能力。
NGS平臺(tái)MRD檢測(cè)基于準(zhǔn)確靈敏的多重PCR方法擴(kuò)增 TCR/Ig 的受體鏈（包括IGH、IGK、IGL、TRB、TRD、TRG），對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行高通量測(cè)序，通過專業(yè)的生物信息學(xué)分析檢測(cè)B/T細(xì)胞受體基因的克隆性重排，鑒定腫瘤相關(guān)克隆，并通過MRD檢測(cè)跟蹤定量患者治療后的微小殘留腫瘤細(xì)胞數(shù)量。
分析示例：
對(duì)上述患者進(jìn)行首次克隆鑒定，根據(jù)圖示結(jié)果可知，檢測(cè)到3條異常高頻克隆，包括2條IGH及1條IGK，克隆頻率分別為58.85%、31.45%、72.21%，有核細(xì)胞占比均超過0.2%，呈斷層式分布，符合異常高頻克隆的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)該患者進(jìn)行術(shù)后追蹤檢測(cè)時(shí)，其克隆鑒定/MRD分析結(jié)果如下：
由圖可知，送檢標(biāo)本中檢測(cè)到腫瘤殘留的克隆，殘留水平為100萬個(gè)有核細(xì)胞中有33080個(gè)腫瘤細(xì)胞，為臨床診斷及腫瘤復(fù)發(fā)評(píng)估提供指導(dǎo)意義。
熙寧|精翰的血液瘤MRD檢測(cè)經(jīng)性能驗(yàn)證，確認(rèn)靈敏度、特異性、精密度和穩(wěn)定性等，均滿足要求，性能可靠穩(wěn)定，靈敏度可達(dá)10-6，該檢測(cè)項(xiàng)目的落地進(jìn)一步強(qiáng)化了公司檢測(cè)分析一體化布局，可為申辦方血液腫瘤藥物臨床研究的開展提供更加完整的檢測(cè)分析方案。
熙寧|精翰流式平臺(tái)MM-MRD檢測(cè)采用目前國內(nèi)主流使用的歐洲流式學(xué)會(huì)建議組合，由CD38、CD138、CD19、CD56、CD27、CD81、CD117、CD45、cκ、cλ組合的10色panel。該方法靈敏度可達(dá)10-5，滿足NFC的標(biāo)準(zhǔn)，且樣本穩(wěn)定性可達(dá)至少72小時(shí)。
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參考文獻(xiàn)：
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