中文
藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）研究旨在闡明藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化及其規(guī)律。創(chuàng)新藥臨床 PK 研究有助于全面認識人體對藥物的處置過程，是推進創(chuàng)新藥臨床研究和制定臨床合理用藥方案的重要依據(jù)。
PART 01
混合效應(yīng)模型
在PK統(tǒng)計分析中常會應(yīng)用到一些統(tǒng)計模型，其中混合效應(yīng)模型較為常見?；旌闲?yīng)模型，在模型設(shè)定中包含固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)。通俗意義上理解，固定因素指已涵蓋總體的所有取值（僅希望推論到已有組別），而隨機因素僅為總體的隨機取樣（希望推論到更大范圍）。如果只想比較兩個藥物的療效有無差異，那么治療藥物這個分組因素就是固定因素，但如果是想比較兩個藥物所代表的兩類藥物的差異，把這個結(jié)果推廣到其它水平，這時治療藥物這個分組因素則為隨機因素。
從數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)上來講，混合效應(yīng)模型又稱為多水平模型，表示其往往應(yīng)用于特殊的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)--分級或多層結(jié)構(gòu)。低層級單位嵌套或集聚于高層級單位之中，高層次單位內(nèi)同一個水平的觀測數(shù)據(jù)常常存在一定的集聚性、相關(guān)性，即組內(nèi)觀測是非獨立的，從而使組間產(chǎn)生了差別，此即所謂的“組內(nèi)異質(zhì)，組間同質(zhì)”。在PK分析中，特殊的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)決定了需要使用混合效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。
本文將針對劑量線性評估、生物等效性分析類等多個具體應(yīng)用場景，闡述如何利用混合效應(yīng)模型進行PK統(tǒng)計分析。
PART 02
劑量線性評估
劑量線性評估是為了充分了解劑量與PK暴露水平之間的關(guān)系，考慮到主要的PK暴露參數(shù)呈現(xiàn)對數(shù)正態(tài)分布，常用冪指數(shù)模型（Power Model）方法進行分析。圖1形象解釋了Power Model模型：
圖1 Power Model模型原理
右上角所示公式是Power Model的原公式，顯示數(shù)學上的冪指數(shù)關(guān)系，其中PK代表PK參數(shù)（AUC0-t、AUC0-inf、Cmax）。由于這些PK參數(shù)呈現(xiàn)對數(shù)正態(tài)分布，我們將其取對數(shù)可以得到：log(PK)=β0+β1×log?(Dose) ，其中β0代表截距項，β1為斜率，表征比例化劑量反應(yīng)關(guān)系的程度。期望的比例化劑量反應(yīng)關(guān)系要求斜率β1接近于1。
Power Model取對數(shù)后的公式可以作為混合效應(yīng)模型中的模型設(shè)定，以此評估劑量反應(yīng)關(guān)系的線性與否。在這種情況下，混合效應(yīng)模型以最簡單的形式呈現(xiàn)，即僅有固定效應(yīng)log (Dose)，與一般線性模型相同。統(tǒng)計分析需計算出斜率β1的點估計值及其90%置信區(qū)間（CI），同時按劑量組繪制log(Dose)-log(y)散點圖，并呈現(xiàn)PK參數(shù)Power Model的擬合回歸線。
利用Power Model分析呈現(xiàn)出的圖表如下示例：
表1 比例化劑量反應(yīng)關(guān)系
圖2 單次給藥后試驗藥PK參數(shù)與劑量線性關(guān)系分析
PART 03
生物等效性分析類
食物影響
新化學實體的口服制劑/改良型新藥調(diào)釋制劑/新的復(fù)方制劑等，都需要進行食物影響研究，從而了解食物是否影響藥物的系統(tǒng)暴露，以及影響程度如何。食物影響的試驗設(shè)計通常采用隨機、單次給藥、兩周期、雙交叉試驗設(shè)計，即受試者在一個試驗周期空腹服藥，另一試驗周期食用試驗餐后服藥。兩周期之間需要間隔足夠的清洗期（至少為試驗藥物的5個消除半衰期）。試驗設(shè)計見表2。
表2 兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計
*T為試驗藥物，R為對照藥物
食物影響下，我們可以建立混合效應(yīng)模型，模型中包括治療、周期、序列的固定效應(yīng)項以及受試者的隨機效應(yīng)項（嵌套在序列中）。從數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)來看，表3展示了該設(shè)計方差分析的變異來源：
表3 2x2交叉設(shè)計的方差分析
可以看到，個體間誤差即受試者的效應(yīng)項是嵌套在序列效應(yīng)項下面的，同時在這個例子當中，處理效應(yīng)相當于受試者是否餐后服用藥物。利用混合效應(yīng)模型，我們可以進行餐后/空腹的PK參數(shù)（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）幾何均值比值及其90%置信區(qū)間的估計，當比值的90%置信區(qū)間完全落在0.80~1.25范圍內(nèi)，可以認為食物對口服藥物的藥代動力學沒有影響。
利用混合效應(yīng)模型分析后，呈現(xiàn)出的圖表如下示例：
表4 空腹和餐后給藥后試驗藥主要PK參數(shù)生物等效性分析
表4 空腹和餐后給藥后試驗藥主要PK參數(shù)生物等效性分析（續(xù)）
生物等效性分析
創(chuàng)新藥生物等效性（以PK為終點），是指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，變更后制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與變更前制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。它常用的試驗設(shè)計同食物影響，因而統(tǒng)計分析策略也相同：即需要計算PK參數(shù)（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）幾何均值比值（受試/參比試劑）及其90%可信區(qū)間的估計，當PK參數(shù)（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）的幾何均值的比值的90%置信區(qū)間完全落在0.80~1.25范圍內(nèi)，則可以認為生物等效。
藥物相互作用
藥物-藥物相互作用有可能導致嚴重不良反應(yīng)或改變治療效果，通過對相互作用發(fā)生的可能性和嚴重性進行科學評估， 可以以此來調(diào)整給藥方案或在說明書中對臨床用藥給出建議。前瞻的相互作用試驗往往是獨立研究，試驗一般為雙周期交叉試驗設(shè)計，在交叉試驗不可行時，可采用平行試驗設(shè)計。當試驗采用交叉設(shè)計，統(tǒng)計分析策略同食物影響；當平行試驗設(shè)計被采用，統(tǒng)計策略如下：建立混合效應(yīng)模型，模型中包括治療的固定效應(yīng)項以及受試者的隨機效應(yīng)項。估計聯(lián)合用藥/受變藥的PK參數(shù)（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）幾何均值比值及其90%可信區(qū)間，當比值的90%置信區(qū)間完全落在0.80~1.25范圍內(nèi)，可以認為促變藥對受變藥的藥代動力學沒有影響。
PART 04
結(jié)語
熙寧生物|精翰生物打造的臨床藥理服務(wù)平臺，可協(xié)同生物分析、生物標志物檢測以及臨床前藥理藥效服務(wù)，為藥物研發(fā)提供一站式檢測分析和統(tǒng)計分析服務(wù)。其中臨床藥理平臺可針對不同類型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統(tǒng)計分析服務(wù)；憑借豐富的統(tǒng)計編程經(jīng)驗，還可提供符合CDISC標準的統(tǒng)計編程服務(wù)，確保整個統(tǒng)計分析流程都能夠支持藥審機構(gòu)的審查要求。
歡迎后臺留言咨詢。
參考文獻：
[1] 化學藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術(shù)指導原則[S]. 國家藥品監(jiān)督管理局-國家藥品審評中心, 2021年12月.
[2] 新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導原則[S]. 國家藥品監(jiān)督管理局-國家藥品審評中心, 2021年12月.
[3] 創(chuàng)新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則[S]. 國家藥品監(jiān)督管理局-國家藥品審評中心, 2021年12月.
[4] 藥物相互作用研究技術(shù)指導原則[S]. 國家藥品監(jiān)督管理局-國家藥品審評中心, 2021年1月.
