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帶狀皰疹（Herpes Zoster，HZ）是由潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱內(nèi)神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘?帶狀皰疹病毒（Varicella?zoster Virus，VZV）再激活引起的感染性皮膚病，以皮膚損害和神經(jīng)病理性疼痛為主要表現(xiàn) [1]。
PART 01
VZV病毒概述
VZV是一類有包膜、基因組為雙鏈DNA的病毒，屬于人類皰疹病毒α科，被命名為人類皰疹病毒3型（HHV-3）。VZV 病毒體呈球形，直徑為 180–200 nm，由外向內(nèi)分別由糖蛋白、包膜、外皮、衣殼和DNA組成（圖1）[2]。脂質(zhì)包膜包裹著一個(gè) 100nm的核衣殼結(jié)構(gòu)，該核衣殼由排列成二十面體結(jié)構(gòu)的 162 個(gè)六聚體和五聚體殼粒組成。糖蛋白是VZV體外部的蛋白，在免疫應(yīng)答中接觸免疫呈遞細(xì)胞產(chǎn)生抗體的幾率更高。VZV糖蛋白共有8種，包括gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL和gM。每種糖蛋白的生理作用各不相同，其中，gE、gB、gH和gI 是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體的主要蛋白。目前研究較多的為糖蛋白gE，也是制備疫苗的主要候選抗原。
圖1 VZV病毒結(jié)構(gòu)[2]
PART 02
帶狀皰疹的發(fā)病機(jī)制與流行病學(xué)
VZV可經(jīng)飛沫和（或）接觸傳播，VZV感染以皮膚損害和神經(jīng)病理性疼痛為主要表現(xiàn)，在臨床上會(huì)引起兩種不同的疾病形式（圖2）[2]：水痘(Chickenpox，通常是非免疫宿主的原發(fā)感染）和帶狀皰疹(Shingles，潛伏感染重新激活后)。初次VZV感染引發(fā)彌漫性水皰疹，即水痘。水痘感染時(shí)病毒播散入血，并感染許多脊髓及腦神經(jīng)內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)節(jié)）并潛伏于此。當(dāng)人體免疫功能低下時(shí)，潛伏性VZV的內(nèi)源性再激活通常會(huì)引起帶狀成簇水泡皮損和局部神經(jīng)疼痛，被稱為帶狀皰疹。
圖2 帶狀皰疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）的生命周期模型[2]
人群對(duì)VZV普遍易感，血清學(xué)證據(jù)顯示，成人VZV感染率高達(dá)90%以上，故人群普遍存在患帶狀皰疹可能性。全球普通人群帶狀皰疹的發(fā)病率為（3 ~ 5）/1, 000人年，亞太地區(qū)為（3 ~ 10）/1, 000人年，并逐年遞增2.5% ~ 5.0%。全球≥ 50歲普通人群帶狀皰疹發(fā)病率為（5.23 ~ 10.9）/1, 000人年。我國(guó)帶狀皰疹發(fā)病率與其他國(guó)家和地區(qū)基本一致，≥50歲人群帶狀皰疹發(fā)病率為（2.9 ~ 5.8）/1, 000人年[1, 3-4]。除了年齡以外，血液腫瘤、HIV患者、接受JAK 抑制劑治療等因素增加患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)。
帶狀皰疹后神經(jīng)痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥，有9%~34%的帶狀皰疹患者會(huì)發(fā)生PHN，多見于高齡、免疫功能低下患者；其他并發(fā)癥，比如角膜穿孔、壞死性視網(wǎng)膜炎等，可能導(dǎo)致失明；罕見情況下，可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟損害，可表現(xiàn)為肺炎、肝炎或腦炎[1]。帶狀皰疹給患者帶來(lái)非常大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
PART 03
帶狀皰疹的治療
帶狀皰疹的治療以抗病毒和鎮(zhèn)痛治療為主，目的是促進(jìn)皮損消退，緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量[1]。目前批準(zhǔn)使用的系統(tǒng)抗病毒藥物（表1）包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、溴夫定和膦甲酸鈉；鎮(zhèn)痛藥物（表2）包括對(duì)乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥，離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴丁、普瑞巴林，三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林，或選擇阿片類藥物，如嗎啡或羥考酮等。
表1 治療帶狀皰疹的抗病毒藥物[1]
表2 帶狀皰疹后神經(jīng)痛的一線治療藥物[1]
PART 04
帶狀皰疹疫苗研究進(jìn)展
接種帶狀皰疹疫苗是預(yù)防帶狀皰疹的有效措施，目的是抑制VZV再激活從而預(yù)防帶狀皰疹、PHN和其他并發(fā)癥。目前，全球共有4個(gè)帶狀皰疹疫苗獲批上市，分別是Zostavax（默沙東），Shingrix（GSK），SkyZoster（SK Chemicals）和感維（百克生物）。其中，Shingrix和感維已在國(guó)內(nèi)獲批上市。
表3 上市帶狀皰疹疫苗的療效總結(jié)
Shingrix（欣安立適）
Shingrix（欣安立適）是GSK研發(fā)的一種重組亞單位佐劑疫苗，采用水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E（gE）和佐劑AS01B，分兩劑肌肉注射，能夠產(chǎn)生強(qiáng)而持久的免疫應(yīng)答。Shingrix于2017年10月獲FDA批準(zhǔn)用于50歲以上人群預(yù)防帶狀皰疹，2021年7月擴(kuò)大至18歲以上由于免疫缺陷或抑制導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)人群。2019年5月，Shingrix在國(guó)內(nèi)獲得附條件上市，用于50歲及以上免疫功能正常的人群接種以預(yù)防帶狀皰疹。在全球18個(gè)國(guó)家和地區(qū)的臨床試驗(yàn)（ZOE-50/70研究）[5-6]中，Shingrix顯示出高達(dá)90%以上的帶狀皰疹保護(hù)效力，有效降低了50歲及以上人群發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)。50-59歲、60-69歲以及70歲及以上人群接種Shingrix后，對(duì)于帶狀皰疹的保護(hù)效力分別為96.6%、97.4%、91.3%。在≥50歲和≥70歲人群中的PHN保護(hù)效力分別為91.2%和88.8%。根據(jù)美國(guó)的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究（ZOE-LTFU）[7]，接種后4年內(nèi)對(duì)于帶狀皰疹的保護(hù)效力仍≥90%，接種后平均隨訪時(shí)間5.6~9.6年的受試者，其保護(hù)效力可達(dá)到81.6%（95% CI：75.2%~86.6%）。
中國(guó)上市后Phase 4臨床試驗(yàn)（ZOSTER-076）[8]結(jié)果顯示，Shingrix對(duì)中國(guó) 50 歲及以上成人的帶狀皰疹保護(hù)效力為100% (95% CI: 89.82%-100.00%)（重組帶狀皰疹疫苗組的帶狀皰疹發(fā)病率為0/1000人年，而安慰劑組的帶狀皰疹發(fā)病率為8.2/1000人年（p<0.0001）），安全性與疫苗既往臨床研究的安全性特征保持一致。
Zostavax
Zostavax是基于Oka株的帶狀皰疹減毒活疫苗（Zoster Vaccine Live，ZVL），工藝與傳統(tǒng)的水痘減毒活疫苗類似，但其病毒量≥19400 PFU/劑，約為水痘疫苗病毒滴度的10倍。Zostavax是第一個(gè)獲批上市的帶狀皰疹疫苗，2006年被FDA批準(zhǔn)上市用于60歲以上人群預(yù)防帶狀皰疹，2011年擴(kuò)大至50歲以上人群，采用單劑次免疫程序。Zostavax在≥60歲人群中的保護(hù)效力為：帶狀皰疹發(fā)病率降低51%、PHN發(fā)病率降低67%[9]。但是，隨著年齡增長(zhǎng)，Zostavax保護(hù)效力顯著下降：在60~69歲人群中的預(yù)防帶狀皰疹的整體保護(hù)效力為64%，但在≥70歲人群中保護(hù)效力下降至~38%。此外，Zostavax的保護(hù)效力隨時(shí)間降低，到接種后大約第8年，帶狀皰疹的發(fā)病率回到了基線水平附近。對(duì)于帶狀皰疹的保護(hù)效力，從第4年的66.9%降低到第7年的47.7%，再到第11年的37.9%。預(yù)防PHN的有效性也從第4年的60.7%降低到第11年的11.5% [10-11]。由于預(yù)防有效性低且市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力疲弱，Zostavax于2020年11月停產(chǎn)。
感維
感維是百克生物研發(fā)的帶狀皰疹減毒活疫苗，于2023年1月在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于40歲以上人群的帶狀皰疹預(yù)防，采用單劑次免疫程序。感維在≥40歲人群中預(yù)防帶狀皰疹的保護(hù)效力為57.6%[12]，在40-49歲、50-59歲、60-69歲和≥70歲以上人群中的帶狀皰疹保護(hù)效力分別為37.4%、62.7%、64.4%和18.6%。對(duì)于PHN的保護(hù)效力，在≥45歲人群中為62.8%，在≥65歲人群中為62.9%。
在研管線
目前國(guó)內(nèi)外有多個(gè)在研的帶狀皰疹疫苗管線，技術(shù)路線包括重組蛋白疫苗、減毒活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。在采用重組蛋白技術(shù)路徑的在研疫苗中，邁科康生物和綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗進(jìn)展最快，處于關(guān)鍵性III期階段。在研的減毒活疫苗中，上海生物制品研究所的產(chǎn)品正處于I/II期臨床階段。Moderna和BioNTech的mRNA帶狀皰疹疫苗均處于II期臨床，深信生物的mRNA疫苗于2023年9月在美國(guó)獲批IND，2024年7月在中國(guó)獲批IND。嘉晨西海的自復(fù)制RNA（srRNA）帶狀皰疹疫苗JCXH-105在美國(guó)正處于II期臨床試驗(yàn)?？迪ＶZ的帶狀皰疹疫苗采用的是腺病毒載體技術(shù)路徑，目前已在加拿大啟動(dòng)I期臨床研究。
PART 05
小結(jié)
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