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PART 01
ESMO指南對基因變異的分級和臨床意義
歐洲腫瘤學會（ESMO）轉化研究和精準醫(yī)學工作組在2018年制定一套用于指導癌癥精準治療的癌癥基因突變分類系統(tǒng)——ESMO分子靶點臨床可操作性量表（ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets, ESCAT）[1]。ESCAT根據(jù)對患者療效影響將分子靶點分為6個等級（表1），定義了臨床循證標準，優(yōu)先將基因突變作為選擇患者進行靶向治療的標志物。
表1 ESCAT分級系統(tǒng) [1]
PART 02
晚期癌癥患者的NGS檢測指南
2020年11月， ESMO發(fā)布了關于NGS在晚期癌癥患者中應用的第一個科學指南[2]。這個指南旨在標準化NGS的使用，以便在臨床決策中更有效地利用基因檢測結果，以及指導臨床研究中心是否需要進行多基因NGS測序，促進創(chuàng)新，加速藥物開發(fā)。
隨著藥物研發(fā)和基因組數(shù)據(jù)的不斷發(fā)展，2024年7月，ESMO對2020年版的NGS檢測指南進行了更新[3]，擴大了應用指導范圍，納入更多類型的晚期癌癥，如胃腸道間質瘤、肉瘤、甲狀腺癌和原發(fā)灶未知的癌癥等。同時，推薦在所有晚期癌癥患者中進行泛瘤種生物標志物的檢測，促進藥物臨床研究。在此次更新中，精準醫(yī)學工作組（PMWG）重點關注被歸類為ESCAT I級的基因組變異，因為它們是推薦在特定癌癥類型中常規(guī)實踐使用NGS的關鍵決定因素。此外，工作組一致同意報告ESCAT II級基因組變異，以便于患者參加臨床試驗，并促進藥物開發(fā)。更新的變異在表2中以紅色突出顯示。值得注意的是，被歸類為ESCAT III/IV級的基因組變異不再推薦，因為它們不應用于常規(guī)實踐，而且經常進行更新和重新分類，對患者的臨床結果影響有限。
表2 泛瘤種生物標志物和ESCAT I/II級基因組變異列表 [3]
泛瘤種生物標志物
晚期非鱗狀非小細胞肺癌
晚期乳腺癌
晚期結直腸癌
晚期前列腺癌
晚期胃癌
晚期胰腺導管腺癌
晚期卵巢癌
晚期肝細胞癌
晚期膽管癌
晚期胃腸道間質瘤
晚期軟組織肉瘤
晚期甲狀腺癌
原發(fā)灶不明癌
ESMO 2024 NGS指南共提及34個ESCAT I/II 類核心基因，還將MSI，HRD，TMB和dMMR等泛瘤種生物標志物作為某些癌種的靶向標志物。在一些癌種的NGS檢測中，指南強調需關注融合基因的檢測。此外，與2020年的推薦一樣，ESMO建議臨床研究中心為轉移性癌癥患者進行多基因測序，以加速臨床研究。
PART 03
熙寧生物|精翰生物NGS平臺服務方案
60 Gene Panel
熙寧生物|精翰生物自主開發(fā)的60 Gene Panel包含60個常見癌種的核心基因和部分泛癌種生物標志物，可滿足ESMO 2014 NGS指南推薦的大部分檢測需求。
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ESCAT I/II 類基因突變： 覆蓋25個ESCAT I/II 類，包括EGFR、ALK、KRAS、RET等。
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基因融合： 60 Gene Panel支持21個基因的融合突變檢測，除主基因CDS區(qū)域外，探針覆蓋EML4、KIF5B、TFG、PLAG1、BICC1、TACC3、CD74、TPM3、ETV6、KIF5B、SDC4和SLC34A2等常見伴侶基因的融合斷點部分區(qū)域，提高融合基因的敏感性。
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微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）： 60 Gene Panel包含16個常見的MSI位點（ BAT25、BAT26、NR21、NR24、NR27、Mono-27等），可支持MSI檢測。
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錯配修復（MMR）：60 Gene Panel 覆蓋dMMR相關基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH2、EPCAM等，支持dMMR相關基因突變檢測。
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同源重組修復缺陷（HRD）：60 Gene Panel 覆蓋常見的HRR相關基因ATM 、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、EPCAM、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53等。
其他NGS產品
除了60 Gene Panel，熙寧生物|精翰生物NGS平臺還可以提供各種NGS產品，滿足申辦方的不同需求，例如：
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HRD/HRR Panel：熙寧生物|精翰生物的HRD/HRR Panel囊括NCCN指南、腫瘤藥物臨床試驗、頂級科研成果設計并篩選出與HRR通路最相關的39個核心基因， 可滿足HRR通路基因突變的檢測需求；此外，HRD/HRR Panel還囊括根據(jù)中國人群遺傳背景和療效數(shù)據(jù)庫設計的37,000個SNP位點，用于計算LOH（基因組雜合性缺失）、TAI（端粒等位基因不平衡）、LST（大片段遷移）三種基因組瘢痕指標，得出HRD score，評估HRD狀態(tài)，以指導臨床用藥。
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580 Gene Panel、641 Gene Panel和全外顯子測序（WES）：針對ESMO推薦的多基因測序需求，可選擇580 Gene Panel、641 Gene Panel和全外顯子測序（WES）等大panel，這些大panel可滿足藥企對各類癌種靶標分子檢測、入排、藥物研發(fā)、預后監(jiān)測等多樣化檢測需求。
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慢病毒整合位點檢測：以慢病毒為載體的CAR-T細胞治療中，識別有致瘤風險或者其他潛在危險的整合位點，評估整合事件的多樣性和偏好性，輔助評估藥物潛在的安全性風險。
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血液瘤/實體瘤MRD檢測：通過對腫瘤微小殘留病灶（MRD）的檢測，評估藥物治療效果并提示預后，提前提示復發(fā)風險并指導后續(xù)干預。
PART 04
小結
通過基因組和轉錄組測序，一方面，可以幫助識別與疾病關聯(lián)的基因突變、融合突變和拷貝數(shù)變異等，識別受試者藥物靶點變異情況，以及與藥物轉運、代謝和相關信號通路的基因變化，從而指導患者入排，發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的潛在靶點和生物標志物，并指導耐藥機制研究和新的治療策略開發(fā)；另一方面，可以評估候選藥物對基因表達的影響，篩選出對特定靶標有顯著作用的化合物，同時通過分析藥物處理前后基因表達變化，優(yōu)化藥物的劑量、作用機制和潛在副作用。
熙寧生物|精翰生物以分析科學為核心能力，為新藥臨床與臨床前研究提供專業(yè)技術服務。熙寧生物|精翰生物NGS平臺已開發(fā)多種NGS產品，可以滿足申辦方的各種基因組和轉錄組測序需求.
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參考文獻：
[1] Mateo J, Chakravarty D, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902.
[2] Mosele F, Remon J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1491-1505.
[3] Mosele MF, Westphalen CB, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.
