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熙寧小課-第107期 | CD276鋒芒漸露,伴隨診斷在路上
發(fā)布作者:熙寧生物發(fā)布時(shí)間:2023-06-09

前言



近來(lái)CD276作為抗腫瘤生物藥物的新興靶點(diǎn),吸引了廣泛的關(guān)注,這里我們總結(jié)梳理了CD276的背景知識(shí),并開發(fā)了相應(yīng)的免疫組化檢測(cè)方法,給大家做一個(gè)簡(jiǎn)要的介紹。


CD276簡(jiǎn)介


CD276,又名B7-H3,是免疫調(diào)節(jié)蛋白B7家族的膜蛋白成員。B7-H3在免疫系統(tǒng)中具有雙重作用,是一種新的免疫檢查點(diǎn),其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起到了重要的作用,如促進(jìn)腫瘤的遷移和侵襲,抗凋亡,促進(jìn)細(xì)胞活力,化療耐藥性,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。


B7家族及其功能


CD276基因


CD276基因定位于15號(hào)染色體,包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子,編碼316個(gè)氨基酸[1]。 人類CD276蛋白有兩種剪接異構(gòu)體,分別為2IgB7H3和4IgB7H3。區(qū)別在于后者的胞外區(qū)為2個(gè)IgV、IgC的串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)。2IgB7H3存在膜上和可溶性兩種形式而4IgB7-H3由于無(wú)法被裂解而只有存在于膜上[2]。熙寧生物CD276抗體識(shí)別位點(diǎn)位于胞外區(qū)V1段,可同時(shí)識(shí)別CD276基因翻譯的兩個(gè)蛋白。


人類CD276結(jié)構(gòu)示意圖[3]


CD276的表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系


多項(xiàng)研究證實(shí),CD276在大多數(shù)正常組織中低表達(dá),但在多種腫瘤組織中過(guò)表達(dá)。這使其成為一個(gè)非常有潛力的免疫治療靶點(diǎn)。


B7-H3在正常組織和部分腫瘤中的表達(dá)示例


B7-H3在各種人類實(shí)體瘤中的表達(dá)


CD276在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用


CD276作為T細(xì)胞抑制分子來(lái)促進(jìn)腫瘤的增殖和浸潤(rùn)(盡管其早前被報(bào)導(dǎo)也可作為T細(xì)胞激活分子),其表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,同時(shí)減少IFN-γ , TNF-α及其他細(xì)胞因子的分泌。有研究報(bào)導(dǎo),CD276可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取以及無(wú)氧條件下的糖酵解,也參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。針對(duì)肝癌的研究表明,CD276促進(jìn)了癌細(xì)胞的EMT轉(zhuǎn)化,多項(xiàng)研究顯示CD276在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá),參與腫瘤血管生成,且不會(huì)在正常血管中表達(dá)[4]。


CD276的表達(dá)與患者預(yù)后


癌癥患者中更高水平的CD276表達(dá)往往與預(yù)后不良相關(guān)[2,5]。Mao等在128例非小細(xì)胞肺癌中評(píng)估了CD276表達(dá)與臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。免疫組化染色結(jié)果顯示CD276在腫瘤細(xì)胞的胞膜和胞漿中表達(dá),它的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更高級(jí)別的TNM分期有關(guān)。共表達(dá)B7-H1和B7-H3(即CD276)的患者往往預(yù)后更差[6]。Yang等在一項(xiàng)56例接受一線EGFR激酶抑制劑治療的高級(jí)別肺腺癌研究中,通過(guò)免疫組化的方法檢測(cè)CD276的表達(dá)并對(duì)染色強(qiáng)度和陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞百分比進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示CD276的高表達(dá)與更短的PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)和OS(總生存期)顯著相關(guān)[7]。而Jung Hee Lee等針對(duì)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的研究也表明CD276的表達(dá)與更短的PFS相關(guān),說(shuō)明CD276可作為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[8]。


乳腺癌、卵巢癌、肺鱗癌、肝細(xì)胞癌及胃腺癌中,

CD276高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)[5]


CD276相關(guān)藥物研究進(jìn)展


目前以CD276為靶點(diǎn)的在研藥物已超40個(gè),涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T等各個(gè)領(lǐng)域(如下圖所示)。


CD276靶點(diǎn)相關(guān)部分臨床試驗(yàn)


MacroGenics開發(fā)的Enoblituzumab(MGA271)是一款人源化的抗CD276單抗,通過(guò)Fab端結(jié)合腫瘤細(xì)胞同時(shí)Fc端結(jié)合如NK細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞,觸發(fā)效應(yīng)細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞從而發(fā)揮抗腫瘤功能。I期臨床試驗(yàn)顯示該藥物具有很好的耐受性,在惡性黑色素瘤、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌等多腫瘤類型中觀察到大于12周的疾病穩(wěn)定期和2%-69%的腫瘤縮小。在一項(xiàng)前列腺癌的II期新輔助治療試驗(yàn)中,接受enoblituzumab用藥的患者相比未用藥的顯示出CD8陽(yáng)性T細(xì)胞顯著增加[9]。


第一三共的DS-7300是將CD276特異的單抗與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶連的ADC藥物,在一項(xiàng)針對(duì)高級(jí)別實(shí)體瘤患者的I/II期研究中顯示出較好的藥物耐受性及抗腫瘤效果,另一項(xiàng)針對(duì)經(jīng)治的廣泛期小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。


MacroGenics公司的另一款藥物Orlotamab是一種靶向CD276和CD3的雙抗,通過(guò)促使T細(xì)胞重新定位來(lái)殺死CD276表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。而由于一些安全原因,Orlotamab被FDA終止了研究[10]。


而在眾多藥物中,靶向CD276的CAR-T細(xì)胞療法占據(jù)了半壁江山。如博生吉醫(yī)藥的TAA06注射液,已于去年獲得了FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定,其針對(duì)復(fù)發(fā)/難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤的國(guó)內(nèi)I期臨床目前正在進(jìn)行中。


CD276免疫組化檢測(cè)方法簡(jiǎn)介


熙寧生物 | 精翰生物免疫組化實(shí)驗(yàn)室已建立了成熟的CD276染色方法與判讀體系,適用肺癌、腸癌、食管癌等多個(gè)癌種,可快速用于CD276相關(guān)藥物開發(fā)過(guò)程中的入組檢測(cè)、探索性生物標(biāo)志物檢測(cè)等。


CD276染色等級(jí)示意圖

(來(lái)自熙寧生物|精翰生物IHC實(shí)驗(yàn)室)


肺癌

結(jié)直腸癌

食管癌

CD276在不同腫瘤上的染色

(熙寧生物 | 精翰生物免疫組化實(shí)驗(yàn)室)


熙寧生物免疫組化實(shí)驗(yàn)室


熙寧生物免疫組化實(shí)驗(yàn)室擁有BenchMark Ultra,Dako Autostainer Link 48等國(guó)際公認(rèn)的免疫組化染色平臺(tái),遵從CAP和GCP體系要求,按照“合規(guī),精準(zhǔn),伴隨診斷”的理念,成功完成包括PD-L1、Claudin18.2、dMMR、TIM-3、TROP-2、AR等近200種靶標(biāo)的免疫組化方法開發(fā)(部分結(jié)果如下圖所示),多種方法已獲得國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。


熙寧生物免疫組化實(shí)驗(yàn)室(精翰生物)室間質(zhì)評(píng)合格證書


GPC3

MAGE-A4

DLL3

CD276

NY-ESO-1

MSLN

PRAME

PD-1

CEACAM5

CD70

扁桃體

卵巢癌

扁桃體

結(jié)直腸癌

腎細(xì)胞癌

c-MET

AR

CCNE1

HIF-1a

p-SMAD2

肺癌

乳腺癌

卵巢癌

乳腺癌

腸癌

ATM

γ-H2A.X

STING

EZH2

pRb

卵巢癌

乳腺癌

卵巢癌

淋巴瘤

腸癌

CD39

CD73

Nectin-2

Nectin-4

TGF-beta

腸癌

扁桃體

睪丸

乳腺癌

肺癌

CK5

CK7

PVR

OX40

EpCAM

扁桃體

乳腺癌

胎盤

結(jié)腸癌

腎臟


對(duì)于客戶的伴隨診斷需求,我們篩選出了多株具有伴隨診斷開發(fā)價(jià)值的單克隆抗體并完成了前期的試劑盒開發(fā)??呻S時(shí)為廣大藥企客戶提供抗體篩選,方法學(xué)開發(fā),樣品檢測(cè),伴隨診斷試劑盒開發(fā)等服務(wù),歡迎致電咨詢。




參考文獻(xiàn)


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