在熙寧小課-第116期 | PK統(tǒng)計(jì)分析——通過德曲妥珠單抗看ADC藥物PK特征 中我們已經(jīng)對德曲珠單抗的首次人體試驗(yàn)進(jìn)行了介紹,本文將繼續(xù)以該藥物為例,共同學(xué)習(xí)德曲珠單抗的QT/QTc 間期延長臨床研究中的PK統(tǒng)計(jì)分析。
PART 01
QT/QTc 間期延長臨床研究
ICH要求所有具有系統(tǒng)生物利用度的非抗心律失常藥物,在上市前需進(jìn)行QT/QTc間期延長,以及潛在致心律失常作用的臨床研究。包括全面QT研究( TQT 研究)或血藥濃度-QTc(CQT )間期定量分析研究。
QT間期指的是指心室去極化和復(fù)極化的時(shí)程,即QRS波群的起點(diǎn)到T波終點(diǎn)的時(shí)程。QT間期延長是指具體情況下的QT間期相對正常QT間期有所較長。多種類別的非抗心律失常藥可致QT間期延長,容易發(fā)生心律失常。最常見的是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP),TdP易演變成心室纖顫并導(dǎo)致猝死。藥物阻斷hERG編碼的鉀離子通道,延長心肌動作電位復(fù)極化過程,在體表心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長。hERG鉀離子通道被抑制引起的副作用是近年來藥物撤市的重要原因。
QT/QTc研究的陰性結(jié)果是指最大時(shí)間匹配時(shí)的平均效應(yīng)的單側(cè)95%置信區(qū)間的上限小于10ms。該定義可以確保研究藥物對QT/QTc間期的平均影響不大于5ms。當(dāng)最大時(shí)間匹配差異超過這個(gè)閾值,研究結(jié)果為陽性。
德曲妥珠單抗的臨床前研究顯示,在體外DXd(德曲妥珠單抗的有效載荷)對10μmol/L(IC50>10 μM)的hERG通道電流無影響。對于接受單次靜脈注射德曲妥珠單抗的遙測雄性食蟹猴,在高達(dá)78.8mg/kg的劑量水平下,未觀察到對心血管、呼吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。然而,在德曲妥珠單抗對食蟹猴的重復(fù)給藥毒性研究中,在給藥第26天后一只雄性動物在78.8mg/kg,大約是人體推薦劑量5.4mg/kg(基于AUC)的暴露量的17倍時(shí),觀察到PR間隔縮短和QTc延長長達(dá)50ms。為了進(jìn)一步探究德曲妥珠單抗對不同HER2表達(dá)譜腫瘤患者的心臟毒性,研究者進(jìn)行了一項(xiàng)在HER2的轉(zhuǎn)移性和/或不可切除乳腺癌患者中的QT間期和藥代動力學(xué)影響的研究(DS8201-A-J102,NCT03366428)。
DS8201-A-J102為多中心、開放標(biāo)簽、多劑量的I期研究,患者接受德曲妥珠單抗治療6.4mg/kg,21天為一個(gè)周期,6.4mg/kg為I期研究中無劑量限制性毒性的最高劑量。
研究的主要終點(diǎn)為單次及多次給藥后T-DXd(德曲妥珠單抗)、總抗及DXd的血藥濃度和藥代動力學(xué)參數(shù):給藥間隔內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCtau)、最大血藥濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、谷濃度(Ctrough)及基線校正后QTcF間期。次要終點(diǎn)為不良事件、客觀緩解率、總緩解率等安全性及療效指標(biāo)。
PART 02
藥代動力學(xué)和基線校正后QT間期的評估
在第1周期和第3周期給藥前后采集血液樣本進(jìn)行藥代動力學(xué)分析并計(jì)算PK參數(shù)。
分別采集篩選期、第1周期及第3周期給藥前后的12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行QTcF(使用Frederica公式校正心率的QT間期)的評估。為消除受試者的日間變異,使用時(shí)間匹配基線(Time-matched baseline)校正計(jì)算Δ QTcF。
PART 03
藥代動力學(xué)結(jié)果
表1 T-DXd(德曲妥珠單抗)、總抗體和DXd的藥代動力學(xué)參數(shù)
AR,accumulation ratio; AUClnf, area under the serum concentration-time curve up to infinity; AUClast,, area under the serum concentration-time curve up to the last quantifiable time; AUCtau, area under the serum concentration-time curve during the dosing interval; CL, total body clearance: Cmax, maximum serum concentration; Ctrough, trough serum concentration; HER2,human epidermal growth factor receptor 2;t1/2, terminal elimination haif-life; T-DXd, trastuzumab deruxtecan; Tmax, time to reach Cmax: Vss, volume of distribution at steady-state.
總體看,單次及多次給藥后總抗體與德曲妥珠單抗的AUCtau、Cmax、Ctrough、Tmax較為相似,DXd的全身暴露量明顯低于總抗體與德曲妥珠單抗。多次給藥后,德曲妥珠單抗的AUC蓄積系數(shù)為1.35,表明第3周期AUCtau較第1周期增加了35%。DXd的蓄積系數(shù)最小,為1.09。第3周期與第1周期相比,德曲妥珠單抗的Cmax無明顯變化,但Ctrough顯著升高(6.03 vs. 11.8),總抗及德曲妥珠單抗的中位Tmax在第1和第3周期之間較相似(2h),平均消除半衰期t1/2從第1周期到第3周期略有增加(5.82 d vs. 7.40 d)。
PART 04
QTC間期結(jié)果
圖1 時(shí)間匹配基線校正后ΔQTcF相對基線變化和雙側(cè)90%CI -時(shí)間曲線
在第1和第3周期給藥后7小時(shí),平均QTcF略有增加(圖1),與第1和第3周期給予德曲妥珠單抗后DXd的Tmax大致對應(yīng)(表1),90%CI的上限在所有時(shí)間點(diǎn)均<10ms(圖1)。
圖2 ΔQTcF與(a) T-DXd和(b) DXd濃度關(guān)系
注:QTcF,F(xiàn)ridericia校正后QT間期;T-DXd,德曲妥珠單抗。從QTcF間期中減去每個(gè)患者的基線QTcF間期,為每個(gè)患者的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)創(chuàng)建基線調(diào)整后的QTcF間期(第1周期至第3周期)。
實(shí)線代表給定濃度下對應(yīng)的模型預(yù)測的基線校正ΔQTcF;虛線表示模型的90%置信區(qū)間。(a) ΔQTcF, T-DXd =?5.34 + 0.044 ×濃度。(b) ΔQTcF, DXd =?4.94 + 0.65 ×濃度。
濃度-QT分析顯示,隨著T-DXd和DXd濃度的增加,QTcF變化有輕微增加的趨勢(圖2)。在DXd濃度最高時(shí),DXd濃度與ΔQTcF的90% CI上界略大于10ms(圖2)。
表2 QTcF間隔與T-DXd、DXd濃度的關(guān)系
注:估計(jì)值及其90%的CI是基于模型計(jì)算的,其中濃度和基線(個(gè)體值和平均值之間的差異)是固定的協(xié)變量,測量時(shí)間是固定因素,截距和斜率作為隨機(jī)效應(yīng)。
在觀察到的T-DXd和DXd的Cmax值上,使用線性模型方程估計(jì)QTcF的平均變化表明該值<10ms(表2)。QT和濃度-QT分析均顯示,給藥劑量為6.4mg/kg的T-DXd與有臨床意義的QTcF延長無關(guān)(圖2)。
PART 05
研究結(jié)論
研究DS8201-A-J102評估了德曲妥珠單抗對表達(dá)HER2的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者QT/QTc間期的影響,以及多次給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果提示德曲妥珠單抗6.4mg/kg給藥后不會產(chǎn)生與臨床相關(guān)的QTcF延長,盡管觀察到在給藥后7小時(shí)QT間期有延長的趨勢,但在任何時(shí)間點(diǎn)都沒有出現(xiàn)臨床相關(guān)的QTcF延長。此外,即使在90%CI的上限T-DXd和DXd的平均Cmax下也沒有出現(xiàn)臨床相關(guān)的QTcF延長。
T-DXd的血清濃度在研究期間達(dá)到穩(wěn)態(tài)。單劑量T-DXd后,研究DS8201-A-J102評估的藥代動力學(xué)參數(shù)與研究DS8201-A-J101一致。T-DXd在連續(xù)給藥至第3周期時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài),T-DXd的蓄積為中等而DXd的蓄積較少,可能是因?yàn)門-DXd多次給藥后表達(dá)her2的腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少,進(jìn)而DXd的釋放量減少。
PART 06
QT/QTc間期延長臨床研究PK分析關(guān)注點(diǎn)
? 6.4mg/kg的給藥劑量為I期研究中無劑量限制性毒性的最高劑量,高于乳腺癌治療劑量5.4mg/kg,目的是為了針對藥物的濃度-效應(yīng)(QT間期)關(guān)系進(jìn)行充分的探索。
? 對于ADC藥物的QT間期延長研究,需要同時(shí)關(guān)注ADC藥物及其效應(yīng)分子的暴露與效應(yīng)(QT間期)的相關(guān)性。
? 需在整個(gè)給藥間隔內(nèi)進(jìn)行QT間期和藥代動力學(xué)的評估,以表征不同暴露水平對于QT間期的影響,雖然藥物的血清峰濃度并不總是與藥物對QTC間期的峰值一致,但Cmax附近的QT間期仍較為重要。
PART 07
結(jié)語
熙寧生物|精翰生物基于完善的生物分析服務(wù)基礎(chǔ),建立了臨床藥理服務(wù)平臺。臨床藥理平臺可針對不同類型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統(tǒng)計(jì)分析服務(wù)。統(tǒng)計(jì)編程符合CDISC標(biāo)準(zhǔn),統(tǒng)計(jì)分析流程支持各類藥審機(jī)構(gòu)CDE/FDA/EMA審查。
熙寧生物|精翰生物具備豐富的ADC藥物檢測分析服務(wù)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn),目前已支持超20個(gè)ADC藥物管線,30多個(gè)臨床試驗(yàn),包括多個(gè)I期、II期、國際多中心臨床研究,歡迎大家后臺留言咨詢交流。
參考文獻(xiàn)
[1] ICH E14 Guideline (2015) The Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs.
[2] Garnett CE et al (2012) Methodologies to characterize the QT/corrected QT interval in the presence of drug-induced heart rate changes or other autonomic effects. Am Heart J 163(6):912–930.
[3] Shimomura A, et al. Effect of Trastuzumab Deruxtecan on QT/QTc Interval and Pharmacokinetics in HER2-Positive or HER2-Low Metastatic/Unresectable Breast Cancer. Clin Pharmacol Ther. 2023 Jan;113(1):160-169. doi: 10.1002/cpt.2757. Epub 2022 Oct 18.