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熙寧小課-第127期 | 精準(zhǔn)治療的鑰匙(一) :HER2變異檢測(cè)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用
發(fā)布作者:熙寧生物發(fā)布時(shí)間:2023-12-15

HER2基因(也稱為ERBB2或neu)位于染色體17q12-21.32上,編碼一個(gè)分子量為185kDa、具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。與HER家族的其他成員(EGFR、HER3、HER4)不同,HER2沒(méi)有已知的可溶性配體。HER2蛋白的激活依賴于與另一個(gè)HER2分子形成同源二聚體,或者與其他HER家族成員形成異源二聚體。一旦形成二聚體,HER2一方面會(huì)激活胞內(nèi)的RAS-RAF-MAPK信號(hào),參與細(xì)胞復(fù)制;另一方面會(huì)激活PI3K-AKT-mTOR信號(hào),參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。[1-2]


圖1  HER2信號(hào)通路示意圖[1]


PART 01

HER2變異


HER2變異包括HER2基因上的插入、缺失、點(diǎn)突變、擴(kuò)增和蛋白層面的過(guò)表達(dá),從而引起其激酶活性的增加或同源二聚體的形成。HER2變異在多種惡性腫瘤中被檢測(cè)到,如乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌和胃癌等[1]


HER2基因突變?cè)谀[瘤中的發(fā)生率較低(1-3%),可以導(dǎo)致HER2持續(xù)激活,通常不與HER2基因擴(kuò)增共存[3]。HER2基因突變的形式主要是點(diǎn)突變,一項(xiàng)研究測(cè)試了約111,000例腫瘤組織(包括約400種癌癥類型或亞型)的基因序列,發(fā)現(xiàn)HER2基因的點(diǎn)突變主要集中在跨膜區(qū)域(TMD)和近膜結(jié)構(gòu)域(JMD)對(duì)應(yīng)的基因序列上,包括G660D、V659E、 R678Q和Q709L[4]。


圖2  HER2在不同腫瘤類型中變異的頻率[3]

圖3  HER2蛋白突變位點(diǎn)示意圖[4]


HER2基因突變是肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因素,通常HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者療效不佳,預(yù)后差。1-3%的肺腺癌患者存在HER2突變[3],在所報(bào)道的各種HER2突變中,20號(hào)外顯子插入突變?cè)贜SCLC中最為常見(jiàn)。中國(guó)NSCLC患者中,HER2突變的發(fā)生率約為2-4%[6],其中20號(hào)外顯子插入突變約占71%,包括A772_G775dup(55.0%)、G776delinsVC(8.3%)、G776delinsLC(2.1%)和G778_P780dup (5.6%);其他的HER2突變包括19號(hào)外顯子的L755P (1.9%),21號(hào)外顯子的V842I (0.7%),跨膜區(qū)域的V659E (4.1%)和 G660D (0.9%),以及胞外結(jié)構(gòu)域的D277Y (1.9%)、 S310F (7.7%)、S310Y(1.9%)和A466V (1.4%)。

 

約2.0-2.4%的乳腺癌患者存在HER2點(diǎn)突變,與抗HER2治療的獲得性耐藥有關(guān)[5]。例如,L755S、V777L、D769Y等突變提示對(duì)曲妥珠單抗原發(fā)或繼發(fā)耐藥,L755S、D769Y、V842I等突變提示對(duì)拉帕替尼耐藥,其中有p.L755S突變的患者表現(xiàn)出對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥,但是來(lái)那替尼或吡咯替尼有長(zhǎng)期有效獲益的個(gè)案報(bào)道,提示采用來(lái)那替尼、吡咯替尼等泛HER抑制劑,可能克服HER2點(diǎn)突變介導(dǎo)的耐藥。


PART 02

針對(duì)HER2突變的靶向治療


為解決HER2突變型NSCLC患者的治療困境,多種類型的藥物在HER2突變型NSCLC患者中進(jìn)行了臨床研究(表1),包括酪氨酸激酶抑制劑(如Afatinib、Dacomitinib、Neratinib、Poziotinib)、單克隆抗體(Trastuzumab)和ADC藥物(TDM-1、T-DXd)。本文將以ADC藥物T-DXd(DS-8201)為例,簡(jiǎn)單介紹其在HER2突變NSCLC中的臨床研究。


表1  部分HER2靶向藥物在HER2突變NSCLC患者中的臨床研究[7]


DS8201的首次臨床實(shí)驗(yàn)(NCT02564900)[8]結(jié)果顯示,DS8201在11例HER2突變NSCLC患者中表現(xiàn)出初步的抗腫瘤活性,72.7%的患者達(dá)到客觀緩解(95%[CI], 39.0~94.0)。進(jìn)而開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)DESTINY-Lung01[9](NCT03505710),旨在評(píng)估DS8201在HER2過(guò)表達(dá)或突變的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效。該研究的隊(duì)列2總共入組了91例HER2突變的NSCLC患者,接受6.4mg/kg Q3W治療后,50 名患者達(dá)到ICR確認(rèn)的客觀緩解(ORR, 55%; 95% CI, 44~65) ,中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDOR)為9.3個(gè)月(95% CI, 5.7~14.7),中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為8.2個(gè)月(95% CI, 6.0~11.9),中位總生存期(mOS)為17.8個(gè)月(95% CI, 13.8~22.1)。


圖4  DESTINY-Lung01試驗(yàn)的有效性結(jié)果[8]


DESTINY-Lung02[10]是一項(xiàng)雙盲、多中心的II期研究,目的是評(píng)估5.4 mg/kg Q3W和6.4 mg/kg Q3W的DS8201在先前接受過(guò)含鉑治療的HER2突變的NSCLC患者中的安全性和有效性,主要終點(diǎn)是BICR確定的客觀緩解率(ORR)。截至2022年12月23日,在入組的154例HER2突變NSCLC患者中,5.4 mg/kg劑量組的ORR為49.0% (95%CI, 39.0至59.1), 6.4 mg/kg劑量組的ORR為56.0%(95%CI, 41.3至70.0)。基于DESTINY-Lung02的臨床效果,F(xiàn)DA于2022年8月加速批準(zhǔn)DS-8201(5.4mg/kg)用于HER2突變的晚期NSCLC患者的后線治療。


圖5  DESTINY-Lung02試驗(yàn)的有效性結(jié)果[10]


除了針對(duì)HER2突變NSCLC適應(yīng)癥,目前還有多個(gè)HER2靶向藥物在攜帶HER2突變的其他腫瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn),如表2所示。


表2  抗HER2藥物在攜帶HER2基因突變的腫瘤患者中的臨床研究[6]


由此可見(jiàn), HER2突變狀態(tài)的檢測(cè)可以幫助HER2靶向治療藥物篩選潛在的獲益人群,提高臨床試驗(yàn)成功率。根據(jù)2023年1月發(fā)布的《非小細(xì)胞肺癌HER2變異臨床診療實(shí)踐中國(guó)專家共識(shí)》[6],HER2突變檢測(cè)優(yōu)先采用二代測(cè)序技術(shù)(NGS),當(dāng)NGS不可及時(shí),可采用ARMS-PCR、ddPCR和Sanger測(cè)序等技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于檢測(cè)樣本,建議優(yōu)先采用腫瘤組織標(biāo)本(手術(shù)、活檢標(biāo)本等);若沒(méi)有足夠的組織樣本,也可采用細(xì)胞學(xué)標(biāo)本(支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)的細(xì)針穿刺(EBUS-FNA)、胸腔積液、肺泡灌洗液等)或液體活檢標(biāo)本(血液、胸腹積液上清、腦脊液上清等)進(jìn)行HER2突變的檢測(cè)。


PART 03

HER2變異檢測(cè)方法


針對(duì)HER2變異檢測(cè)的方法較多,包括Sanger、qPCR、FISH、IHC和NGS,不同檢測(cè)方法各有適用場(chǎng)景,具體可以參考《非小細(xì)胞肺癌HER2變異臨床診療實(shí)踐中國(guó)專家共識(shí)》[6]。


圖6  NSCLC HER2變異檢測(cè)流程[6]


表3  NSCLC HER2異常常用檢測(cè)方法比較及推薦級(jí)別[6]


PART 04

結(jié) 語(yǔ)


熙寧生物|精翰生物擁有IHC、FISH、NGS和PCR平臺(tái),覆蓋HER2變異全面的檢測(cè)能力,秉承“合規(guī),精準(zhǔn),伴隨診斷”的核心理念,遵從CAP和GCP體系要求,IHC和FISH平臺(tái)成功完成HER2過(guò)表達(dá)及擴(kuò)增檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證;NGS和PCR平臺(tái)亦有多款經(jīng)過(guò)性能驗(yàn)證的成熟產(chǎn)品可以支持HER2基因突變檢測(cè)及mRNA表達(dá)檢測(cè),NGS因其可以實(shí)現(xiàn)與EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)檢測(cè),成為指南共識(shí)強(qiáng)烈推薦的檢測(cè)方法。歡迎您后臺(tái)留言交流。


熙寧生物|精翰生物NGS平臺(tái)數(shù)據(jù)展示:

ERBB2拷貝數(shù)檢測(cè)性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)


熙寧生物|精翰生物組織病理平臺(tái)數(shù)據(jù)展示:


參考文獻(xiàn) 

[1] Future Oncol. 2014 Jun;10(8):1469-86.

[2] Int J Mol Sci. 2016 Dec 14;17(12):2095.

[3] Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.

[4] Cancer Cell. 2018 Nov 12;34(5):792-806.e5.

[5] 中國(guó)癌癥防治雜志, 2022, 14(4): 346-362.

[6] Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[7] J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.

[8] Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701.

[9] N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.

[10] J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863.


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